古老的药物 崭新的应用

二甲双胍是一个古老的药物。早在中世纪的欧洲，人们发现一种名叫法国丁香（French lilac , Galega officinalis）的植物可以缓解伴有尿多症状的疾病——即现在所称的糖尿病。1922年爱尔兰的科学家将法国丁香中具有降血糖作用的成分二甲双胍首次合成成功， 1957年二甲双胍在法国首次获准作为降糖药用于临床。现在二甲双胍类药物是2型糖尿病一线治疗药物，广泛应用于临床。二甲双胍类药物应用于糖尿病治疗五十多年的循证医学证据表明，二甲双胍除了能够降低血糖，改善胰岛素抵抗之外， 还具有心血管保护作用。一项多中心大规模的临床前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study, UKPDS 34）在随访了11年后发现，在各治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）均下降到相似水平的情况下，单独给予二甲双胍治疗，与磺脲类药物、胰岛素等传统降糖药物相比，糖尿病相关终点事件发生率降低了32%，心肌梗塞风险下降了39%，全死因风险下降了36%，因而这种降低大血管疾病发生风险是不能归因于降血糖作用的。

那么二甲双胍的心脏保护作用机制是什么？对于非糖尿病心血管疾病是不是同样有保护作用呢？ 2011年7月，《中国药理学报》（Acta Pharmacologica Sinica）发表了北京大学第三医院张幼怡研究员的一篇文章，提出二甲双胍通过激活单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）抑制压力负荷引起的心肌肥厚。

病理性左室肥厚是导致一系列严重心脏事件，如心律失常、心力衰竭和心脏猝死等的关键病理过程。高血压病人心脏后负荷增加是临床上引起心肌肥厚的重要原因。实验室常用主动脉缩窄手术的方法复制压力过负荷的心肌肥厚模型。他们在研究中发现，长期给予二甲双胍干预，能够显著抑制非糖尿病小鼠压力负荷模型的心肌肥厚程度。并且通过检测血液动力学指标， 发现二甲双胍并不影响非糖尿病小鼠的左室内压和血压，这说明二甲双胍具有直接抑制心肌肥厚的效应，而并非是通过降低血压来实现的。提出对非糖尿病性的心脏疾病，如压力负荷引起的心肌肥厚，也具有明显的抑制作用。

那么二甲双胍是通过什么机制来抑制压力负荷引起的心肌肥厚的呢？他们利用AMPKα2基因敲除小鼠，发现将AMPKα2基因敲除后，二甲双胍不再能够抑制压力负荷引起的心肌肥厚，说明二甲双胍是通过激活AMPK发挥抗心肌肥厚作用的。他们进一步阐述了二甲双胍是通过激活AMPK，进而抑制压力负荷引起的心肌哺乳类动物雷帕霉素靶点(mTOR)和蛋白激酶B (AKT）的磷酸化，实现了对病理性心肌肥厚的抑制作用。这样看来，除了降糖效应外，二甲双胍还具有不依赖于降糖效应的抑制心脏病理性重塑的重要药理作用。这一发现为二甲双胍的老药新用提供了科学依据，具有非常重要意义。张幼怡研究员表示，这些动物实验仅仅为二甲双胍治疗非糖尿病性的心脏疾病提供了部分实验依据，要阐述二甲双胍的心脏保护作用药理机制还有许多研究要做。