非 PVC包装大容量注射剂生产过程的质量控制

周美丽,李福海,李后涛

(山东齐都药业有限公司,山东淄博 255400)

大容量注射剂是一种不经任何生物屏障直接由静脉滴注输入人体血液循环的液体制剂。由于其用量和给药方式的特殊,决定了其生产工艺,质量要求的严格性。随着 G MP的贯彻和执行,药品的质量管理已经融入药品生产企业所有员工的职责中了,其贯穿药品生产经营的全过程,通过加强全员质量意识,控制生产的每个环节,将药品的质量问题消灭在制作过程中,防止和杜绝差错,以有效保证药品质量。

非 PVC软袋输液于 20世纪 90年代初研制成功,成为目前世界上最具安全性的输液包装形式,采用非 PVC多层共挤输液用膜经集制袋灌封于一体的全自动制袋灌封机制备出来的,因其具有生产集约化、使用过程中方便且有效地避免污染、运输方便等优势,所占市场份额越来越大。

1 非 PVC软袋输液产品的质量控制项目

1.1 性状 药品的性状符合国家药品标准中的规定。

1.2 含量 药品主要成分的含量应符合国家药品标准规定。

1.3 渗透压 输液产品的渗透压应为等渗或略偏高渗。若血液中注入大量低渗溶液时易造成溶血现象,反之,若注入大量高渗溶液时有形成血栓的可能。

1.4 不溶性微粒及可见异物检查 产品应按药典标准检查并符合药典标准规定。在输液产品生产中往往会发生输液产品被微粒所污染,这些微粒注入人体后,较大的可堵塞毛细血管而形成血栓,若侵入肺、脑、肾、眼等组织时也会引起这些组织的栓塞和巨噬细胞的包围与增殖,形成肉毒芽肿等危害,《中国药典》2010年版对不溶性微粒的规定为标示装量为 100 mL或 100 mL以上的静脉用注射液,每 1 mL中含10μm及 10μm以上的不溶性微粒不得超过25粒,含25μm及 25μm以上的不溶性微粒不得过 3粒。

1.5 pH值 产品的 pH值应符合国家药品标准规定。正常人体血液的 pH值在 7.35～7.45之间,可保证机体细胞的代谢活动生理功能的正常运转,如果突然改变血液的 pH值,对细胞的生命会有极大地危害。正常人体血液的 pH值主要通过血液中的缓冲系统保持相对恒定,所以配制输液时,pH值只要不超过血液的缓冲极限机体能自行调节,这个范围一般是 3.5～7.5。

1.6 热原或细菌内毒素检查应合格 热原是微生物的代谢产物,大多数细菌都能产生,真菌甚至病毒也能产生热原,含有热原的输液注入人体,大约半小时后,就使人体产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应,有时体温可升至 40℃,严重者出现昏迷、虚脱,甚至有生命危险,针对这一问题,要加强生产过程的控制。从溶剂、原料到容器、用具、管道装置都要严格把关。

1.7 无毒性 所有大输液使用后不能对血象有任何异常变化,不损害肝脏、肾脏,对有些产品还必须无致敏性及降压性等副作用。

1.8 无菌 输液产品中不应有任何活的微生物,不管用什么方法制备都必须达到药典无菌检查的要求。有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊产气等现象,也有些即使含菌数很多,但外观上没有任何变化,如果使用这种输液将会造成严重的后果,能引起脓毒症、败血症、内毒素中毒甚至死亡,所以输液生产过程中应尽量减少污染,同时,还要严格灭菌,严密包装。

1.9 不得添加任何抑菌剂和防腐剂。

2 非 PVC软袋输液产品生产中的质量控制点

2.1 原辅料 输液剂的原辅料必须是注射级,如果纯度不够则影响产品的澄明度及加大产品的副作用,甚至危及生命。如葡萄糖、氨基酸等原料是微生物的营养物质,这样极易导致微生物和致热物质的污染,一旦混入致热物质,去除是比较困难的,因此应严格控制原辅料的检验,防止不合格的物料用于生产,同时在使用过程中注意检查所用的原辅料是否有结块、变色及内包装破损等现象,如果有,应进行更换,决不可用于生产。称量时应严格执行双人复核制度,确保称量的原辅料准确,避免投错料,造成质量事故。

2.2 内包装材料 内包装材料是指直接接触药液的包装材料,在非 PVC软包装输液中必须用的内包装材料主要有非PVC多层共挤输液用膜、口管、组合盖等。尤其非 PVC多层共挤输液用膜对产品质量的影响最大。对于不同厂家生产的膜材,在硬度、透明度以及袋成型时的热合温度有所差别。因此在更换膜材的生产厂家时应先进行工艺参数的调试,调试合格后,进行输液袋的热合强度检测及抗跌落试验,试验合格后,按照相关程序进行使用。不同生产厂家的口管及组合盖因配方有差异,其熔点也不尽相同,使用前要对焊接参数进行调整,确认焊接完全不漏液时方可进行生产。还有,内包材在使用过程中常发现膜屑、毛发等异物,其质量好坏直接影响产品的质量。为保证其质量,应加强对供应商的要求,对供应商进行审计,制定企业内控质量标准,杜绝使用不符合标准要求的内包装材料,同时加大在生产过程中的监控力度,发现内包装材料有异常,立即停用,避免影响产品质量。

2.3 配制工序 配制用注射用水存放时间不得超过 12 h,注射用水的贮存采用 70℃以上保温循环,定期检测注射用水的质量。配制罐及其循环管道均为316 L不锈钢材质。大容量注射剂一般采用浓配法,如原料为葡萄糖则先用注射用水配成 50%～70%浓溶液(氯化钠可先配成 20%～30%的浓溶液),加入 0.01%～0.03%的针用活性炭,加热煮沸,冷却至 50℃左右,使用钛棒加压过滤至稀配罐,加注射用水稀释至所需浓度,使用梯度过滤进行循环过滤 15 min,终端过滤使用可除菌的 0.22μm聚醚砜滤芯,从终端过滤器取样检测可见异物合格后进行灌装。

2.4 灌封工序 灌装的区域在万级洁净区内,灌封采用全自动制袋灌封机,集打印、制袋、灌封、封口于一体,全部在局部百级的保护之下。灌封工序是非 PVC软包装输液的核心工序,生产设备装备要求高,自动化程度高。生产过程中,容易出现打印不清晰或打印太重导致膜材破裂;软袋的热合强度不够而出现漏液;口管焊接不完全或焊过以及因模具调整不精确留有缝隙而导致渗漏;灌装压力不稳导致的装量不合格等。生产时应有针对性的采取相应措施以预防以上问题的发生。如加强设备的维护保养,每天生产前对设备的运行参数进行校正,生产过程中注意设备运行参数的变化,设定的运行参数不能随意改变,定期检查打印、热合及封口情况,如有异常,及时调整参数。更换不同规格产品时,对设定的参数进行检查核对,必要时先进行试机,试机合格后进行生产。加强班前及班后的卫生清洁,保证产品不受外来微粒污染。生产时还要定期检测灌装装量及可见异物,尤其在灌装开始及设备异常停机再开机时。

2.5 灭菌工序 输液的灭菌对确保安全用药极为重要,一般采用水浴灭菌器进行灭菌,灌装结束至灭菌的时间不宜超过 4 h。灭菌温度采用 115℃、30 min或 121℃、12 min。由于软袋的抗胀性能差,变形系数大,当温度升高,袋内的压力增大,此时如果袋外压力低,则产生爆袋或袋变形。所以在灭菌的整个过程中都要袋内外压力平衡,特别是在降温阶段,要有足够量的压缩空气保证柜内压力的稳定,直至产品的温度下降到 60℃以下后,产品才能出柜。

2.6 检漏及灯检工序 灭菌后产品要进行烘干,烘干后,进行挤压检漏,同时进行可见异物检查,检查合格后的产品进行包装。

2.7 包装工序 包装时应注意摆放整齐,平整,避免软袋因折断造成漏液。包装结束及时清场,计算产品数量是否与灭菌数一致,避免少装或多装。不合格产品按照不合格品管理规程进行处理。包装结束后,及时填写批包装记录,办理入库手续,产品处待验状态。

生产过程及结束后按工艺要求取样,进行产品的质量检查,每个测定指标均应符合《中国药典》的规定。总之,生产过程控制是保证产品质量的根本,质量源于设计的理念应贯穿于全面质量管理始终。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典 2010版 (二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010.

[2] 刘文英.药剂学 [M].5版.北京:人民卫生出版社, 2004.