心肌缺血预适应对溶栓治疗急性ST段抬高型心肌梗死的心肌保护作用

陈山 宫德卿 杨刚三

1986年Murry等提出心肌缺血预适应(ischemic preconditioning，IPC)概念，观察到预先一次或反复短时间缺血，可以使心肌在其后长时间缺血中得到保护，主要是心肌对其有较好的耐受能力，延缓心肌细胞死亡。其机制与缩小缺血后坏死面积、减轻心功能障碍和降低心律失常发生率相关。为了验证IPC是否存在，我们对92例急性ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)患者根据发病前48 h内有无心绞痛发作分组进行了对比研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2011年6月在我院心内科首次因急性STEMI行溶栓治疗的患者92例，入选标准:①诊断均符合美国心脏病学会和美国心脏病协会(ACC/AHA)关于STEMI的诊断标准。②年龄＜70岁。③血压≤160/100 mm Hg，血压超标者经降压后溶栓。④无溶栓禁忌证。⑤无条件进行PCI治疗，或者患者不同意PCI治疗。排除标准:①陈旧性心肌梗死病史。②PCI治疗史、冠状动脉搭桥史。②慢性心功能不全病史。根据患者心肌梗死发病前48 h内有无心绞痛发作分为缺血预适应A组(47例)与无缺血预适应B组(45例)。预适应A组梗死前均有心绞痛发作史，其心绞痛发作病史为1 d～18年，大多为3～5年，并伴有静息和(或)动态 ECG缺血性改变。

1.2 治疗方法 两组患者均予常规治疗:①尿激酶150万U溶于生理盐水100 ml中30 min内静脉滴注完毕。②静脉滴注尿激酶之前嚼服阿司匹林片300 mg，此后连续两日每日口服阿司匹林片300 mg，第4日及以后改为口服阿司匹林片75 mg/d。③静脉滴注尿激酶后12 h脐周腹壁皮下注射低分子肝素钙5000U，以后5000U，q12 h，使凝血时间保持在正常值的1.5～2.0倍，连续应用7 d。④根据病情选用硝酸酯类、他汀类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等药物。

1.3 观察指标 ①心功能指标:入院时采用美国惠普HP2500彩色心脏超声仪检测左心室功能，左室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、应用 Teichholtz公式法计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF%)及左心室短轴缩短分数(left ventricular fraction of shortening，FS%)。每组数据取连续3个心动周期的平均值。②心肌酶及心肌损伤标记物:心肌肌钙蛋白I(cardiac troponini，cTnI)检测采用ELISA法，所用试剂盒由深圳康百恩公司提供;肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)检测采用化学发光法，试剂盒由美国生物诊断产品公司提供。上述两个指标在标本收齐后同时进行一次性测定。溶栓前及溶栓后每2 h检测CK-MB及cTnI，连续测定12次后每12 h复查1次，直至其恢复正常。观察其峰值浓度、发病至峰值时间及发病至恢复正常的时间。③并发症:随访两组患者溶栓后4周内发生心律失常、梗死后心绞痛、心力衰竭、心源性休克、再发心梗等并发症的发生率及病死率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基础资料的比较两组患者的性别、年龄、胸痛至溶栓时间、血压、血脂、糖化血红蛋、体重指数等基础资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，有可比性。见表1。

2.2 两组患者入院时心功能指标比较 入院时，缺血预适应A组的LVEF、FS均显著高于无缺血预适应B组(P均＜0.05);缺血预适应A组的LVEDD、LVESd均显著短于无缺血预适应B组(P均＜0.05)。见表2。

2.3 两组患者溶栓治疗后心肌损伤指标比较 缺血预适应A组的cTnI和CK-MB的峰值浓度均显著低于无缺血预适应B组(P均＜0.05)，缺血预适应A组的cTnI和CK-MB的峰值时间、恢复正常时间均显著短于无缺血预适应B组(P均＜0.05)。见表3。

2.4 两组患者住院4周内并发症及病死率比较 住院后4周内，缺血预适应A组心律失常、心力衰竭、心源性休克等并发症的发生率及病死率均显著低于无缺血预适应B组(t=4.4256，4.3708，4.7298，5.4136，P 均 ＜ 0.05);但缺血预适应A组梗死后心绞痛的发生率显著高于无缺血预适应B组(t=4.1903，P＜0.05)。两组患者再发心梗的发生率比较无显著差异(t=0.2279，P ＞0.05)。见表4。

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

组别(n)性别(男/女，n)年龄(岁)胸痛至溶栓时间(h)血压(mm Hg)血脂(mmol/L)收缩压 舒张压 胆固醇 甘油三脂糖化血红蛋(%)体重指数(kg/m2)A组(47) 29/18 61.8±8.2 1.9±1.2 137.2±17.3 87.8±10.96.8±2.4 1.9±1.2 5.8±1.4 25.8±2.8 B组(45) 28/17 62.0±8.4 1.8±1.1 135.8±15.6 89.3±11.4 7.0±2.3 2.1±1.0 5.6±1.5 26.3±3.2 t值 χ2=2.6382 0.1155 0.4161 0.4070 0.6451 0.4077 0.8664 0.6614 0.7985 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 两组患者入院时心功能指标比较(±s)

表2 两组患者入院时心功能指标比较(±s)

组别(n) LVEF(%) FS(%) LVEDD(mm) LVESd(mm)A组(47)53.6±4.5 32.7±8.4 47.2±6.1 36.7±5.2 B组(45) 51.7±3.8 28.6±7.5 50.3±6.9 39.4±6.0 t值 2.1833 2.4656 2.2855 2.3095 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 两组患者溶栓治疗后心肌损伤指标比较(±s)

表3 两组患者溶栓治疗后心肌损伤指标比较(±s)

CK-MB组别(n)cTnI峰值浓度(U/L)峰值时间(h)恢复正常时间(h)峰值浓度(U/L)峰值时间(h)恢复正常时间(h)A组(47) 123.5±62.9 7.9±1.8 26.8±6.7 2.0±0.7 10.3±2.6 72.4±16.7 B组(45) 156.6±70.4 8.8±2.3 30.5±9.3 2.4±1.1 11.5±2.8 81.3±18.2 t值 2.3084 2.0951 2.1965 2.0900 2.1312 2.4455 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 两组患者并发症及住院病死率比较(例，%)

3 讨论

梗死前心绞痛对AMI的缺血心肌具有保护作用，其机制可能与缺血预适应有关［1］。心肌缺血预适应(ischemic preconditioning，IPC)是指心肌遭受一次或几次反复的短暂缺血再灌注后，对随后而来的长时间缺血损伤产生耐受性，细胞的损伤程度明显减轻［2］，大部分细胞能存活［3］。主要表现能缩小心肌梗死的面积，改善心肌收缩力，保护冠状动脉内皮和心肌细胞的超微结构，减轻左心室重构［4］，降低心律失常的发生率［5］，更快地使心肌从再灌注中恢复心肌顿抑，减轻再灌注心肌细胞的凋亡等［6］。IPC的机制目前认为是短暂的缺血再灌注可诱导机体生成大量的内源性物质释放，如腺苷、缓激肽、阿片肽、前列腺素和氧自由基等参与早期IP的触发环节，触发因子首先需与其相对应的G蛋白耦联受体结合，激活细胞膜上的磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇二磷酸并释放二磷酸肌醇和二酯酰甘油，升高的Ca2+和二酯酰甘油随后促进下游的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)磷酸化。活化后的PKC自细胞浆转移至线粒体膜上，开放另一重要中介因子ATP敏感性钾通道(KATP通道)，最终诱发预适应保护机制［7］。另外，侧支循环形成在缺血预适应中起重要作用［8］，短暂缺血可促使心肌局部形成侧支循环，增加供血。

心肌肌钙蛋白(cTn)是存在于心肌肌原纤维中细肌丝上的收缩调节蛋白［9］，其分子呈球形，含有 C、I、T的3个亚单位。其中C亚单位为Ca2+的结合位点，其后由I亚单位将信息传递给原肌凝蛋白，去除其对肌纤蛋白和粗肌丝的阻断作用，T亚单位则将整个肌钙蛋白分子结合于原肌凝蛋白。当心肌细胞受损时，cTn可释放入外周血中，其中cTnI是心肌损伤最具特异性的指标，cTnI在AMI4～6 h出现，12～18 h达高峰，维持5～9 d。由于cTnI升高持续时间较长，具有长时间的诊断窗口。但一旦AMI患者在cTnI持续升高时间发生再梗，此时CK-MB就具有更好的敏感性。两者的相互补充，cT-nI联合CK-MB更有助于判断心肌损伤的程度。

本研究显示:①入院时，缺血预适应A组的LVEF、FS均显著高于无缺血预适应B组，缺血预适应A组的LVEDD、LVESd均显著短于无缺血预适应B组，提示IPC能维持心肌梗死后的左心功能。②溶栓治疗后，缺血预适应A组的cTnI和CK-MB的峰值浓度均显著低于无缺血预适应B组，缺血预适应A组的cTnI和CK-MB的峰值时间、恢复正常时间均显著短于无缺血预适应B组，提示IPC可减轻心肌损伤，对心肌具有保护作用。③住院后4周内，缺血预适应A组心律失常、心力衰竭、心源性休克等并发症的发生率及病死率均显著低于无缺血预适应B组，但缺血预适应A组梗死后心绞痛的发生率显著高于无缺血预适应B组，提示IPC降低心律失常、心力衰竭、心源性休克等并发症的发生率及病死率，但并不能降低梗死后心绞痛和再发心梗的发生率。由此可见，了解心肌缺血预适应对估计AMI的病情、转归、预后及指导用药等均有一定意义。

［1］王福军，慈书平.急性心肌梗死前有无心绞痛对临床及预后的影响.中国医师杂志，2007，9(6):798-799.

［2］卢亚敏，张冬会，康素娴，等.边艳珠下肢缺血预适应对急性心肌梗死大鼠细胞因子及HO-1的影响.山东医药，2010，50(20):10-11.

［3］杨淑艳，钟秀宏，张以忠，等.心肌缺血预适应保护机制的研究进展.中国老年学杂志，2010，30(2):278-280.

［4］闫华，孙建华，李莉，等.心肌缺血预适应对急性心肌梗死左室重构的影响.实用诊断与治疗杂志，2008，22(4):274-276.

［5］王萌炜，吴伟.对KATP通道介导缺血预适应心肌再灌注损伤的研究.中国老年学杂志，2007，27(4):323-325.

［6］杨国杰，李运伟，曾秋棠，等.缺血后处理对缺血再灌注心肌细胞凋亡及Bcl-2和Bax蛋白表达的影响.郑州大学学报(医学版)，2008，43(1):57-59.

［7］李宏杰，张连元，董淑云，等.蛋白激酶C在L-6TG肌母细胞缺血预处理中的作用.山东医药，2008，48(17):38-39.

［8］董玉玲，陈琳琳，刘建华，等.心肌缺血预适应在冠状动脉介入术中的应用.山东医药，2009，49(49):34-35.

［9］王怀斌，甄文俊.老年非体外循环冠状动脉旁路移植术患者围手术期心肌肌钙蛋白T和心肌酶的变化.中华老年医学杂志，2004，23(5):296-299.