曼月乐与不同铜表面积宫内节育器比较的系统评估

张 磊 张 妍 车 焱 周维谨

上海市计划生育科学研究所(200032)

左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG－IUS)由德国先灵(SCHERING)公司在20世纪70年代研制，90年代投放市场。该系统通过对宫腔持续释放低剂量避孕药，避免多次连续服药，以低剂量定位释放来减少周身系统的影响，同时具备普通宫内节育器(IUD)的宫内避孕作用。目前，在我国推广使用的LNG－IUS是由芬兰Nisson等设计的每天释放20μg左炔诺孕酮的IUD(LNG－20)，1999年在我国注册(商品名为曼月乐)，现由先灵(广州)药业有限公司生产。尽管该IUD尚未在临床广泛用于治疗月经过多/增加，但相关研究提示曼月乐可改善含铜IUD所致经期失血量增加的情况［1］。本研究拟对该IUD的有效性、副反应和续用情况进行系统评估，以期为临床实践提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索方式①检索年限:1999年1月～2010年12月;②检索方式:全文检索;③检索词:“曼月乐”、“左旋18甲基炔诺酮”、“左炔诺孕酮宫内释放系统”、“左炔诺孕酮宫内缓释系统”、“Mirena”、“Levonorgestrel releasing intrauterine system”、“Levonorgestrel”、“IUD”。

1.1.2 检索范围电子检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库、中国学术会议全文数据库(PACC)、中国学位论文全文数据库、Embase、POPLINE 和 MEDLINE。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入文献标准①研究对象为自愿并适合放置IUD的中国健康育龄妇女;②随机对照试验(RCT)或临床对照试验(CCT);③1999年至今公开发表的中文/英文文献;④以曼月乐使用者作为对照组;⑤副反应至少观察6个月，有效性和续用情况至少观察一年，并有相应的术后随访记录;⑥置器时间为月经干净后3～7d，或人工流产后同时放置，或正常产后3个月，或剖宫产术后半年，或哺乳期排除早孕后放置。

1.2.2 排除文献标准同期公开发表的无对照研究、IUD机理研究、基础研究、动物实验、综述、病例报告等。

1.3 观察指标

1.3.1 有效性采用生命表法计算的妊娠率、带器妊娠率和脱落率。

1.3.2 副反应月经周期改变、经期延长、经量增多、不规则出血、腰/腹痛、疼痛和白带增多等发生率。

1.3.3 续用情况采用生命表法计算的因症取出率、续用率和累积续用率。有效性、续用情况指标未用生命表法计算，但给出原始数据的，本文用生命表法对其进行重新计算。

1.4 文献评估

文献筛选与信息提取，由两名研究人员独立完成并交叉核对，不同意见经研究小组或相关专家共同讨论解决。

1.4.1 文献筛选阅读文献题目和摘要，合并重复和剔除无平行对照研究，获取初筛后文献。阅读全文，依据预设文献纳入(排除)标准，筛选出含曼月乐为对照组的文献，进行二次筛选。

1.4.2 信息提取依据事先制定的信息提取表格进行。主要内容包括:①文献题目、来源、作者、年份等情况;②研究设计类型、对照类型、对象来源、随机过程、样本量、失访率等;③研究对象基线特征;④IUD类型、放置时间、随访时间、观察过程等;⑤研究指标、统计分析方法和结果等;⑥研究结果/结论;⑦研究的局限和不足。

1.4.3 资料分析①定性分析:描述每项临床研究特征。综合纳入文献总体研究情况、研究方法严格性和不同研究间的差别，确定定量合成计划和对结果的解释。②定量分析:采用RevMan4.2.10软件，对符合条件的观察指标以率为主，进行meta分析。采用相对危险度(RR)及其可信区间作为效应指标。参数估计前进行异质性检验，如研究间的差异无统计学意义(P≥0.05)，选用固定效应模型;否则应用随机效应模型［2］。

2 结果

2.1 文献描述

2.1.1 文献纳入排除情况初步检索获得中/英文文献共2 241篇，初筛后合并重复和剔除无平行对照文献1 825篇，获得415篇文献。二次筛选，剔除重复和无曼月乐组文献243篇，剩余172篇。研究对象为中国育龄妇女文献51篇，其中曼月乐与其他IUD比较的临床避孕效果文献11篇，其中1篇术后随访记录时间描述不清，1篇术后随访时间仅6个月且无对应副反应指标。本次评估共纳入9项研究［3～11］。

2.1.2 纳入文献特点①随机过程:所纳文献均未描述或详述随机分组过程，两篇文献［4，9］未对对象收录时的临床特征(如年龄、孕次、产次、宫腔深度和置器次数)作均衡性阐述或检验，其余文献检验结果无统计学差异。②样本含量及随访情况:所纳文献中每组样本量最少20例，最多3 120例，随访年限最长 24 个月;4 项研究［3，5，6，11］报告随访率为100%，一篇文献［9］报告随访率高于94%，其余文献均未提及随访率。见表1。

2.2 曼月乐与低铜表面积(＜300mm2)IUD对比研究

关于曼月乐与TCu220C IUD比较的两篇文献［4，10］中，仅 1 篇［10］显示置器 12 个月时，曼月乐组带器妊娠率、脱落率和因症取出率均低于TCu220C组，续用率高于TCu220C组，差异有统计学意义。关于曼月乐与MCu110 IUD比较的两篇文献［3，6］中，文献［3］报告置器后12个月，曼月乐组脱落率低于MCu110组，续用率高于MCu110组，差异有统计学意义。文献［6］报告置器后12个月，曼月乐组带器妊娠率、脱落率、因症取出率和续用率优于MCu110组，但并无统计学差异。见表2。

表1 纳入文献的基本情况

表2 曼月乐和其他IUD比较的带器妊娠率、脱落率、因症取出率和续用率(/100妇女年)

meta分析结果显示:曼月乐与TCu220C IUD相比，置器12个月时，带器妊娠率RR为0.31(95%CI:0.08～1.20)，脱落率 RR为0.73(95%CI:0.34～1.57)，因症取出率RR为0.48(95%CI:0.24～0.97)［4，10］，见图1。曼月乐与低铜表面积(＜300mm2)IUD相比，置器12个月时，带器妊娠率RR为0.35(95%CI:0.10～1.19)，脱落率 RR为0.65(95%CI:0.33～1.28)，因症取出率 RR为0.67(95%CI:0.39 ～ 1.15)［4，6，10］，续用率RR为 1.03(95%CI:1.00 ～1.07)［6，10］，见图 2。

图1 曼月乐与TCu220 IUD的比较研究(12个月因症取出率)

图2 曼月乐与低铜表面积IUD的比较研究(12个月续用率)

2.3 曼月乐与高铜表面积(≥300mm2)IUD对比研究

关于曼月乐与GyneFix330 IUD比较的3篇文献［3，6，9］中，一篇［6］显示置器后 12 个月，曼月乐组因症取出率高于 GyneFix330组，续用率低于 Gyne-Fix330组。而另一篇［9］显示置器后12个月，曼月乐组因症取出率低于GyneFix330组，续用率高于GyneFix330组。3篇均报告两组带器妊娠率差别不大。一篇［9］报告置器后12个月，曼月乐组不规则出血发生率低于GyneFix330组，差异有统计学意义。

关于曼月乐与TCu380A、新体380 IUD比较的4 项研究［5，7，8，11］中，一篇［8］报告置器后 24 个月，曼月乐组带器妊娠率低于TCu380A组，差异有统计学意义，而两组脱落率、因症取出率和续用率差别不大。两项研究［5，11］报告置器后12个月，曼月乐组的带器妊娠率和因症取出率低于新体380组，其中一项研究［5］发现差异有统计学意义。两篇［7，8］关于副反应结果的报告较多，置器后6个月、12个月和24个月，曼月乐组经期延长、月经量增多、不规则出血和腰、腹痛发生率略低于TCu380A组，且一篇［7］报告置器后12个月，腰、腹痛和不规则出血发生率差异有统计学意义。两篇［7，11］还报告置器后12个月，曼月乐组闭经发生率高于TCu380A组，差异有统计学意义，见表3。

关于曼月乐与MLCu375 IUD比较的一篇文献［6］中，报告置器12个月时，曼月乐组和MLCu375组的带器妊娠率、脱落率、因症取出率和续用率差异并无统计学意义。meta分析结果显示:曼月乐与 Gyne-Fix330相比，置器12个月时，带器妊娠率 RR为0.58(95%CI:0.02～14.00)，脱落率 RR为0.85(95%CI:0.32～2.27)，因症取出率 RR为0.77(95%CI:0.01～54.06)，续用率 RR为1.00(95%CI:0.08 ～1.24)［6，9］。曼月乐与新体380 IUD 相比，置器12个月时，带器妊娠率RR为0.26(95%CI:0.03～2.51)，RR 为 0.25(95%CI:0.11～0.57)［5，11］( 图 3)。曼月乐与 TCu380A IUD 相比，置器12个月时，腰、腹痛发生率RR为0.18(95%CI:0.08～0.43)(图4)，闭经发生率 RR为9.19(95%CI:3.92 ～21.54)［7，8］(图 5)。曼月乐与高铜表面积(≥300mm2)IUD相比，置器12个月时，带器妊娠率 RR 为 0.34(95%CI:0.06 ～ 2.08)［5，6，9，11］，脱落率 RR 为 0.85(95%CI:0.32 ～2.27)［6，9］，因症取出率 RR 为 0.47(95%CI:0.09 ～ 2.59)［5，6，9，11］，续用率 RR 为 1.00(95%CI:0.80 ～1.24)［6，9］。

表3 曼月乐与TCu380A、Gynefix IUD副反应发生率比较(%)

图3 曼月乐与新体380 IUD的比较研究(12个月因症取出率)

图4 曼月乐与TCu380 IUD副反应的比较研究(腰、腹痛)

图5 曼月乐与TCu380A IUD的比较研究(12个月闭经)

3 讨论

3.1 曼月乐临床综合效果评价

与单纯含铜IUD相比，曼月乐通过稳定持续释放低剂量避孕药至宫腔局部，以期在提高避孕效果的同时，减少IUD的局部副作用，提高其安全性和续用情况。本文对曼月乐和其他不同铜表面积IUD进行比较评估，为临床实践提供参考。

3.1.1 有效性活性IUD除了所有IUD所共有的抗生育作用外，含铜IUD可通过在宫腔内持续释放具有生物活性的铜离子达到较强的抗生育作用。曼月乐则是由聚二甲基硅氧烷膜包被52mg LNG附着在聚乙烯构成的T型支架上，通过聚二甲基硅氧烷膜每天向宫腔局部缓慢恒定释放20μg LNG并可至输卵管。LNG能改变宫颈黏液及子宫－输卵管液性状，影响精子在女性子宫颈内的活力和功能，阻碍受精;同时使内膜腺体萎缩变薄，间质水肿和蜕膜样变、黏膜变薄，上皮细胞失去活性、无分裂相、血管受抑、炎细胞浸润等，不利于孕卵着床，达到长效避孕作用［1］。本次研究结果显示曼月乐与高铜表面积(≥ 300mm2)IUD(GyneFix330、MLCu375 和TCu380A IUD)和低铜表面积(＜300mm2)IUD(MCu110和TCu220C IUD)的带器妊娠率和脱落率类似。

3.1.2 副反应大多数妇女在放置IUD后均存在增加月经量的问题，特别是增加了铜表面积后，经量可能更易增加。而释放孕激素的曼月乐能为妇女带来许多非避孕的益处，如减少月经量和减轻疼痛等［1］。本次研究结果初步证实:与高铜表面积IUD相比，使用曼月乐妇女月经量增多、不规则出血和腰、腹痛等副反应的发生率略低，而闭经发生率稍高。

3.1.3 续用情况曼月乐与高铜表面积(≥300mm2)IUD以及MCu110 IUD的因症取出率和续用率类似。曼月乐因症取出率低于TCu220C IUD，续用率高于TCu220C IUD。这可能是由于TCu220C IUD的支架结构和铜套位置，使之与宫腔适应性稍差，刺激宫壁影响宫缩，引起子宫排异反应和内膜损伤，以致置器妇女无法忍受而取出，继而影响续用情况［1］。而其他IUD在TCu220C IUD的基础上，无论支架结构或铜套位置均作出改良，以适应宫腔舒缩变化，本次研究发现曼月乐与其它型IUD相比，并未发现有统计学意义的结果。

本次评估结果提示:曼月乐IUD临床综合效果略优于TCu220C IUD，而与高铜表面积(≥300mm2)IUD和MCu110 IUD相比，则互有优劣，尚无法得出明确结论。

3.2 局限性

本次系统评估发现，我国尚未对曼月乐的临床使用效果开展系统的随机对照临床试验研究。所纳研究中，随机化过程均未完全或完整表述，个别研究组间样本例数相差悬殊，且未描述组间匹配情况。总体而言，以随机对照临床试验要求来评判所纳研究，其研究质量至少论文撰写质量确实有许多仍需提高和改善之处。所纳研究仅出现部分CCT，其随访时间较短(仅2年)。此外，本次评估所纳文献数量较少，样本量确定依据不明。多数研究未报告随访和失访情况，部分研究未报告基线特征均衡情况，且多数未用生命表法计算。基于以上的局限性，本研究团队将继续跟踪国内相关文献的发表，以充实曼月乐临床效果评价的可信性。

建议严格按照临床研究设计要求开展观察年限为不少于3年的多中心随机对照临床试验，同时做好上市后监测，以进一步证实临床综合效果。

(本文观点仅代表本课题组的学术观点。感谢中华人民共和国科技部和国家人口计生委科技司的资助)

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