可复性镍钛记忆合金硅橡胶输卵管避孕栓的临床观察

王磊光 邱 毅 于 玲 张觇宇 赵连智 宋义伦 吴喜梅 胥玉梅许观照 殷培文

1.山东省计划生育科学技术研究所优生技术重点实验室(济南，250002);2.重庆市人口和计划生育科学技术研究院;3.山东省德州市计划生育指导中心;4.山东省阳谷县计划生育服务中心;5.山东省新泰市计划生育服务站

输卵管绝育是人类控制生育的常用方法之一，世界上约20%育龄妇女选择输卵管绝育术，我国选择这一术式的妇女约占节育妇女总数的30%，对有效控制我国的人口增长发挥了重要作用［1～7］。为获得具有可复性，减少术后并发症和后遗症的有效输卵管绝育方法，我们设计研制了一种新型的镍钛记忆合金硅橡胶输卵管避孕栓(简称输卵管栓，ITDNTSR)，在前期动物实验取得成功的基础上［8～12］，选择符合入选标准的受试妇女36例，进行了为期2年的临床观察。了解ITD－NTSR及放置器的性能，观察放置输卵管栓的耐受性、安全性、有效性及使用期间的不良反应。

1 对象与方法

1.1 研究对象入选标准

①有正常性生活、已生育的育龄妇女，需要长期避孕或因病不宜再妊娠者;②夫妻双方健康，年龄在22～40岁之间，未避孕时1年内妊娠(有正常的生育能力)，无生殖系统疾患，健康查体筛选符合标准;③应用宫内节育器(IUD)失败，自愿放置输卵管栓避孕;④无手术禁忌证;⑤受试者承诺参加本项试验期间不再参加其他的临床试验，不采取其他避孕措施。

1.2 研究地点选择及受试者查体

经过伦理委员会审查批准同意后，开展此研究。2009年2～3月分别在山东省阳谷、德州、新泰3个市选择受试者。首先行宫腔镜检查，剔除子宫腔畸形、输卵管口粘连、封闭或过细、输卵管阻塞等不符合临床试验要求的志愿者。符合入选标准的受试者，查体合格并签署知情同意书后，预约手术日，在市计划生育技术服务机构由本所医务人员负责实施宫腔镜下输卵管栓放置术，并严格按照试验方案进行观察随访。ITD－NTSR放置前及放置后的各项检查包括:血、尿常规，肝、肾功能，凝血功能，血糖，尿妊娠试验，内分泌检查，心电图等。腹部B超及X光平片检查在放置输卵管栓前及放置后的随访时分别进行，部分进行子宫输卵管造影(HSG)。均按常规操作进行。

1.3 临床试验方法

1.3.1 放置器械 镍钛记忆合金硅橡胶输卵管栓及其配套使用的放置器，单独包装消毒后直接使用，有效期3年。宫腔镜为德国 KARL STORZ，2.9mm、30°超广角直管型硬镜，操作鞘外径3.8×5mm，工作长度35cm，5F操作孔，可以循环灌流。放置输卵管栓如图1所示。

图1 ITD－NTSR放置示意图

1.3.2 放置方法 ①受术者术前排空膀胱。②术前30min肌内注射硫酸阿托品注射液0.5mg，预防心脑综合征的发生。③一般不需麻醉，宫口过紧者宫腔镜进入困难不列入试验范围。④受术者取膀胱截石位。⑤碘伏棉球消毒外阴、阴道。⑥妇科检查明确子宫大小、位置、活动度及有无压痛。⑦放置阴道窥器，暴露宫颈，以宫颈钳钳夹宫颈前唇，轻轻向外牵拉宫颈，以减少子宫的屈度，便于操作。⑧宫腔镜检查子宫及输卵管的情况，观察宫腔及输卵管口的形态，并用COOK导管进行输卵管插管通液检查，通畅者方可进入下一步的临床试验，阻塞者则剔出试验组。⑨取下COOK导管，将无菌消毒的输卵管栓通过5F操作孔置入到达输卵管开口。⑩输卵管栓放置方法:宫腔镜直视下，将输卵管栓放置器前端对准左侧输卵管开口，轻轻插入输卵管口内约1.5cm，如遇阻力，慢慢旋转放置器，调整进入的方向及角度，以免造成损伤及穿孔。前端到达预期位置后，由助手将输卵管栓放置器的推助杆慢慢向前推进，放置器的外鞘缓慢从输卵管间质部退出，见输卵管栓露出于宫角输卵管开口处2～3个网格，约3～5mm(必须＜9mm)，即为放置成功，放置器连同宫腔镜一起退出宫腔。如放置不成功，每侧重复放置不能多于2次。⑾对侧同法放置输卵管栓子。

1.3.3 疼痛分级 宫腔镜下双侧输卵管间质部放置输卵管栓，术中进行疼痛分级，采用国际较为通用的数字分级法(Scale，NRS)结合疼痛强度评分Wong－Baker脸面部表情图评分进行评估［13］。评分标准:0分为无痛;1～3分为轻度疼痛，可以忍受;4～6分为中度疼痛，疼痛明显;7～10分为重度疼痛，不能忍受。

1.3.4 术后观察 包括受试者一般情况、生命体征、阴道出血情况，观察2h无异常方可离开服务站。术后当天或次日行B超检查，确定输卵管栓的位置，不能确定的再进行X盆腔平片检查以进一步确定输卵管栓的位置。观察受试者的一般情况、生命体征、阴道出血情况，询问受试者有无腹痛、腰酸、白带变化及其他任何不适，并详细记录随访内容。

1.3.5 术后随访 3d电话随访受试者情况，了解腹痛、腰酸、阴道出血持续时间及出血量、白带情况，有何不适并详细记录随访内容;7d随访内容与3d相同;1个月来门诊进行检查及随访，除了解腹痛、腰酸、阴道出血持续时间及出血量、白带情况外，同时检查月经卡填写是否正确，尿妊娠试验结果务必由课题组人员亲自查看并记录。如无异常则告知受试者可以正常性生活，如有月经延迟或有点滴出血、腹痛等症状时及时报告给试验组医生，以便尽快明确诊断，妥善处理。如果医生在随访过程中发现异常情况则及时报告试验组长，经专家组讨论后决定下一步处理方案。B超观察输卵管栓是否在宫腔内，腹部平片观察其所在位置。术后 3、6、9、12、15、18、21、24个月的随访内容同术后第1个月，在6个月时有16例受试者进行一次HSG，以确定输卵管栓的位置。术后其他各月都进行电话随访，随访内容除不做B超和腹部平片外，与术后1月相同，发现有疑问的则需要到放置单位进行检查确诊。

1.4 统计学分析

所有数据输入SPSS软件系统(12.0版)进行分析，数据以±s表示，放置输卵管栓前后血、尿常规，肝、肾功能，凝血功能，血糖及内分泌等比较采用t检验。

2 结果

2.1 ITD－NTSR放置前后一般情况

受试者36例(阳谷16例、德州15例、新泰5例)，年龄33.97 ±3.35(26 ～40)岁，身高160.6 ±3.03cm，体重 63.33 ±10.28kg，产后 12.85 ±15.59 个月;13人哺乳，23人未哺乳;21人使用IUD避孕，15人采取其他方式避孕。血、尿常规，肝、肾功能，凝血功能，血糖，内分泌指标，心电图等检查结果均在正常值范围，与放置前比较差异无统计学意义。放置前后内分泌激素测定(月经第3天)无统计学差异。

2.2 ITD－NTSR放置结果

36例受试者双侧均成功放置了输卵管栓，左侧放置后在宫腔内可见长度为3～7mm，平均5.26±1.15mm;右侧3 ～10mm，平均5.44 ±1.76mm，双侧比较差异无统计学意义(t=0.514，P＞0.05)。结果见表1。输卵管栓放置情况、放置成功后宫腔镜下所见(在宫腔内的部分)、腹部平片、B超及HSG如图2所示。

图2 放置ITD－NTSR情况

2.3 放置ITD－NTSR术后随访

2.3.1 术后腰、腹痛情况 术中疼痛分级评分，0分共19人，为无痛;1～3分共17人，为轻度疼痛;未出现中度及重度疼痛。受试者术后1个月仅有1例轻微腹痛，未出现轻度以上的腹痛，置器2个月后均无腹痛现象出现。见表1。

表1 放置ITD－NTSR术后腰、腹疼痛情况随访结果［例(%)］

2.3.2 术后出血情况 受试者术后阴道少量出血或没有出血，仅有2例受术者出现中量或多量出血;1例在3d随访时出血为中量;3例在7d随访时阴道少量出血;1个月时受试者均无出血现象。见表2。

表2 放置ITD－NTSR术后出血情况随访结果［例(%)］

2.3.3 不良事件随访结果、输卵管栓脱落及妊娠情况 术中未出现心脑综合征、严重出血等，无其他不适症状，无感染、盆腔炎、局部血肿等。36例受试者中13人在放置ITD时为哺乳闭经，随访6个月时已全部恢复月经;共观察随访810个妇女月，其中有23个月为放置ITD－NTSR后未来月经，2例于接受试验的第9个月(提前15×2个月结束试验)和1例第23个月(提前1个月结束试验)取出输卵管栓，共31个月没有进入观察，故均减除。36例受试者术后2、3个月随访尿妊娠试验均为阴性，B超检查双侧输卵管栓位置无明显变化，未出现任何不良反应;术后9个月随访有2例单侧输卵管栓脱落(受试者自己发现了1个脱落的输卵管栓，即刻拿到门诊来)，将对侧未脱落的输卵管栓取出，改放置IUD避孕;术后24个月有1例左侧输卵管栓脱落(术后23个月时脱落)，尿hCG阳性，B超下见妊娠囊，行人工流产术。脱落率为4.2%(3/72)，避孕有效率为91.7%(33/36)。放置ITD－NTSR 810个妇女月临床无异位妊娠发生。

2.4 放置ITD－NTSR的避孕效果及其可接受性

双侧输卵管放置ITD－NTSR成功的36例受试者，全部按计划进行随访，随访率为100%。持续性腹痛、腰酸，经间期出血，意外损伤，性交痛，凝血功能异常，肝、肾功能异常，内分泌异常等均未出现;3例栓子脱落，脱落率 4.2%;1例妊娠，妊娠率2.8%;愿意继续使用者33例(91.7%)，2例脱栓者取出未脱落侧输卵管栓后即行HSG，结果显示双侧输卵管通畅，见图3。

图3 ITD－NTSR脱落者对侧取出后HSG提示双侧输卵管通畅

3 讨论

3.1 ITD－NTSR具有安全性高，可接受性好的特点

医用镍钛记忆合金用作骨科、齿科的植入人体材料已使用40多年，实践证明它是一种具有优良生物可接受性的医用材料，硅橡胶用于人体也有很长时间，对人体无毒性。输卵管栓置入人体后，在体温下将永远保持加工时形态(膨大)。另外在25℃ 以下，支架可以任意造型，很容易装在放置器的套管、内管间，手术时便于送达靶部位。编织的记忆合金支架非常柔软，外部包被硅橡胶，符合人体生理解剖特点，减少了对人体组织的机械刺激。

ITD－NTSR的安全性主要通过观察受试者的生命体征、妇科检查情况、实验室常规指标、凝血功能的测定等进行评价。通过临床试验证明，在宫腔镜下将ITD－NTSR通过特制的放置器放到输卵管间质部是安全可行的，经过24个月的密切观察随访，证明ITD－NTSR耐受性好、副反应低、有很好的应用价值。受试者放置ITD－NTSR后无腹痛、腰酸、性交痛等不适，无月经失调及月经过多、不规则阴道流血及点滴出血等，对日常生活无影响。ITD－NTSR耐受性好，可接受性强，术中及术后均未出现中度及以上的疼痛，术后2个月均无疼痛及其他不适。

通过宫腔镜下放置ITD－NTSR，放置过程较为简单，子宫腔、输卵管口等观察清晰，提高了放置成功率。输卵管栓定位以B超检查为主，结合X线盆腔平片检查效果更佳，如果仍然有疑问则行宫腔镜检查，对于放置过深(全部进入输卵管)的可以借助HSG检查确诊。

3.2 ITD－NTSR的避孕效果及可复性

观察避孕效果，包括妊娠率、带器妊娠率、异位妊娠率等。重点了解月经史，一旦出现月经不规则或延期超过3d天，尽早排查妊娠及异位妊娠，查尿hCG水平，必要时进行血hCG放射免疫检查、B超检查，确诊或排除妊娠或异位妊娠，尽早妥善处理。2年的随访观察表明，ITD－NTSR的脱落率为4.2%(3/72)，避孕有效率为91.7%(33/36)。放置ITD－NTSR 810个妇女月临床试验1例输卵管栓脱落妊娠，月妊娠率为0.12%(1/810)，无异位妊娠发生。因此，ITD－NTSR具有很好的避孕效果，只要不脱落，就不会发生宫内妊娠或异位妊娠。而3例脱栓的受试者通过HSG发现输卵管通畅，1例脱栓后当月即妊娠，说明ITD－NTSR具有很好的可复性，取出后输卵管功能可以很快恢复。

3.3 ITD－NTSR脱落原因分析

在3例单侧ITD－NTSR脱落的受试者中，有2例在6个月时进行HSG检查，可能是由于HSG时加压过大，泛影普胺对输卵管也有润滑和扩张作用，因此造成ITD－NTSR脱落。另1例在术后23个月ITD－NTSR脱落，该例在放置时输卵管栓插入输卵管内部分较少，暴露在宫腔内可见部分为10mm，这是ITD－NTSR脱落的主要原因。此外，宫腔镜下放置ITD－NTSR为一项新技术，操作者经验不足，也可能是ITD－NTSR脱落的原因之一。

3.4 与国内外同类研究比较

2001年，Kerin等［6］研制了合金螺旋丝 Essure微型栓，进行输卵管永久性堵塞避孕，此后进入临床试验。迄今已在美国、澳大利亚及欧洲等国25万余妇女应用。Essure微型输卵管装置具有开放式结扎术的优点，输卵管粘连后栓堵效果较好，损伤轻微，而且在局部麻醉下即可放置［12～14］。缺点:一是放置后需要常规避孕3个月才能正式发挥作用，因为只有微型栓在输卵管部位形成粘连造成阻塞才能起到避孕作用;二是Essure微型栓两头都很尖细，是金属丝，容易造成子宫及输卵管穿孔［15，16］;三是输卵管形态差异很大，而输卵管Essure微型装置是依靠微型栓自身前行进入输卵管间质部及峡部，这样如果输卵管走行弯曲度大的，即容易穿透输卵管;四是由于Essure微型栓为金属丝螺旋状，放置在输卵管后，容易引起输卵管绞痛，也是Essure微型装置的严重并发症之一;五是不可复性，因为Essure微型栓是依靠螺旋形与组织相互摩擦形成炎性反应，引起组织粘连，粘连在输卵管中的Essure微型栓很难取出;六是有意外妊娠的发生。我们研制的ITDNTSR避免了Essure装置的缺点，国内尚未见临床应用研究报道。

通过2年的临床试验证明，在宫腔镜下将ITD－NTSR通过特制的放置器放到输卵管间质部是安全可行的，耐受性好，具有良好的避孕效果和可接受性，无明显副反应，且具有可复性，需要生育时在宫腔镜下取出即可，应当进一步扩大临床研究。

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