11761例唐氏综合征血清筛查和产前诊断分析

余小燕 陈剑虹 林静吟 余相 李辉 纪妍 刘巧 黄少琼

唐氏综合征(Down's Syndrome, DS)又称先天愚型,21-三体综合征，是一种发生于胎儿的遗传性疾病，也是先天缺陷中最常见的原因之一，发病率1/600～1/800[1]。其主要特征为严重的智力障碍，常伴发多发性器官畸形。随着生活水平和医疗条件的提高，DS患儿可以长期存活，但生活难以自理且无有效方法根治，不仅给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担，并且影响整个社会人口的整体素质。因此在妊娠早、中期进行血清标志物检测，对筛查高风险的孕妇进行遗传咨询，建议产前诊断，适时发现和终止妊娠，是目前防止DS患儿出生的有效手段。本中心对3a来在本院产前诊断中心的唐氏综合征血清筛查和羊水细胞染色体核型资料回顾性分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 调查人群 采用知情同意的原则，对2007年6月～2010年6月送检到我院产前诊断中心实验室的孕妇标本进行唐氏综合征血清学筛查，筛查孕周为9w～20+6w，年龄为17～44岁，共11791例。均为单胎。

1.2 方法

1.2.1 标本收集、处理 抽取空腹孕妇静脉血2ml，离心分离血清，编号，冰箱保存，1周内检测完毕。

表1 9例异常羊水细胞染色体

1.2.2 标本检测 用WallacVICTORTM2D1420型时间分辨荧光免疫自动分析仪和PE公司提供的双标记试剂盒，测定血中妊娠相关蛋白A（PAPP-A）、非结合型雌三醇（uE3）、甲胎蛋白（AFP）和游离β绒毛膜促性腺激素（Free-β-HCG）。孕早期(9～13+6w)，检测母血清PAPP-A和Free-β-HCG浓度；孕中期(14～20+6w)，检测母血清AFP、Free-β-HCG和uE3浓度，应用Multicalc产前筛查软件计算出相应激素的MOM值，及该孕妇生产唐氏综合征（DS）、开放神经管缺陷(NTD)、18-三体综合征相应的风险值。以B超检查，根据早孕期间B超头臀径，再结合孕妇年龄、体重、糖尿病、吸烟、是否双胎、NT值、有无不良妊娠史等因素。本资料入选均为单胎。

筛查方案为独立的序惯筛查法[2]。即先进行早期血清学筛查，高风险者建议产前诊断，低风险者中孕血清学筛查，依据中孕期筛查结果决定是否产前诊断。

1.2.3 判断标准 筛查结果应用Multicalc产前筛查软件对唐氏综合征进行风险评估。唐氏综合征风险截断为1:250，≥1:250为高风险。开放神经管缺陷风险截断为1:250，≥1:250为高风险。18-三体综合征风险截断为1:380，≥1:380为高风险。对唐氏综合征高风险的孕妇进行遗传咨询，在知情选择的条件下，进行产前诊断。其金标准为胎儿羊水细胞染色体核型分析，以排除胎儿唐氏综合征或其他染色体异常。对18-三体高风险及神经管缺陷(NTD)高风险孕妇则用彩色B超进行III超声诊断，并加强监测随访以排除异常情况。

2 结果

在11761例孕妇中筛查出21-三体高风险456例，占筛查总数3.9%，18-三体高风险26例，占筛查总数0.2%，NTD62例，占筛查总数5.3%，。286例在本院接受产前诊断，羊水细胞染色体检查中，检测出21-三体7例，46，XX，inv(9)(p1;q13)2例。核型分析确诊后引产6例，1例术后1周胎死宫内，1例拒绝引产，产后随访为唐氏患儿。假阴性1例（早期唐筛），产后新生儿外周血染色体为47，XX，+21，3个月家属放弃治疗死亡。在假阳性率3.8%的情况唐氏儿的检出率为87.5%。9号染色体倒位2例，继续妊娠，产后随访新生儿发育正常（详见表1）。

3 讨论

血清学三联筛查是检出非整倍体胎儿的有效方法。8例唐氏儿筛查出7例，在假阳性率3.8%的检出率为87.5%。PAPP-A是由胎盘合体滋养层细胞和蜕膜分泌的大分子糖蛋白，在早期妊娠时,21-三体胎儿的母血PAPP-A含量显著低于正常孕妇。hCG是胎盘滋养层分泌的一种糖蛋白，排卵后9～12d血浆中即可测得，妊娠40～90d达高峰,以后急速下降。hCG对染色体异常,尤其是DS胎儿较为敏感[3]。Free-β-hCG在整个孕期均可在母血中检测到，但中孕期其在母血中的浓度变化范围较大，上升更为显著，因此Free-β-hCG较hCG成为更好的筛查指标[4]。AFP是由胎儿卵黄囊及肝脏分泌的一种糖蛋白。在母血清中的浓度在孕30周左右达到峰值，于分娩后迅速下降。1984年Merkatz等发现在DS妊娠的孕妇中，其中孕期母血清AFP浓度显著低于正常水平(AFP＜0.7MoM)[5]。在孕14～21周，唐氏妊娠的MsAFP值约为正常孕妇的72%[6]。雌三醇经由胎盘进入母血中即被称为uE3，在胎儿染色体21三体及18三体的妊娠中，孕中期母血清uE3水平显著下降[7]。但是国内采用的正常值为PE公司内置高加索人群数据，因此跟国内孕妇各项筛查的正常值存在差异，我们的筛查数据常显示低风险筛查中Free-β-hCG偏高，而AFP偏低，据报道与不同的人种相关［8］，因此，确定中国孕妇人群的血清学筛查指标的正常值范围是当前国内产前筛查的首要问题。在等待期间，实验室在筛查一定数量的DS病例后都应建立各筛查指标的正常值范围，从而满足当地人群筛查的需要。

关于筛查方案。本中心采用检测方法是时间分辨荧光免疫法，筛查方案为独立的序惯筛查法。漏诊一例唐氏儿，早期筛查低风险，未按嘱进行中期筛查。究其原因，孕妇均要求参加早孕期和中孕期的独立序惯筛查，筛查的费用大大提高，依从性降低所致。此外，此漏诊的唐氏儿III超声诊断未能检出。因此，如何提高筛查的检出率及减少漏诊？在西方国家,加上超声软指标颈项透明层厚度（NT），早孕期联合筛查（NT+Free-β-hCG+PAPP-A）已广泛开展，检出率可达86%[9]。NT为孕早期筛查DS 胎儿的敏感指标，但NT的测量过分依赖操作者的技术水平，需要经过专业的培训、严格的质量监控和充足的测量时间，这限制了大规模的筛查开展。有学者提出酌情筛查［10］，此筛查策略要求所有孕妇均参加早孕筛查，计算出其风险值，并根据风险值把孕妇分为高危组、中危组和低危组:高危组孕妇将在早孕期抽取绒毛进行产前诊断，而不必等待中孕筛查结果；低危组孕妇将终止筛查程序，不需要接受中孕期筛查；只有中危组的孕妇将继续接受中孕筛查，最后综合早、中孕的筛查结果计算出风险值，并用最终截断值来判断是否需要进行确诊检查。这样既减轻了医生的工作负担又节省了患者的经济支出，因而医生和患者对此方案的满意度均较高。

在我们随访中有1例经羊膜腔穿刺术羊水细胞染色体核型证实为21-三体者反复告知唐氏儿不良结局后仍坚持足月娩出，现后悔莫及。尚需重视健康宣教，提高孕妇及家属对唐氏综合征产前筛查与诊断的认识和信任，真正完成产前筛查的目的。

［1］ 王雅荪,罗军,王慧,等.孕中期11297例母血筛查胎儿唐氏综合征临床分析[J].中国优生与遗传杂志,2007，15(1)：32-33.

[2]戚庆炜，孙念枯.产前唐氏综合征筛查概论[J].实用妇产科杂志,2008,1(24):4-7.

[3]马京梅,李辉,王玲,等.11003例唐氏综合征筛查分析[J].中华妇幼临床医学杂志,2009,5(4)：63-66.

[4]Eldar-Geva T,Hochberg A. High maternal serum chorionic gonadotropin level in DS pregnancies is caused by elevation of both subunits messenger RNA level in trophoblasts[J].J Clin Endocrinol Metabol,1995,80:3528-3531.

[5]Wald NJ, Kennard A, Hachshaw A, et al. Antenatal Screening for Down’s syndrome[J].J Med Screen,1997,4:181-246.

[6]Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alphafeto protein measurement:a screening test for Down syndrome[J].Lancet,1984,1:926-929.

[7]Duric K,Skrablin S, Lesin J,et al.Second trimester total human chorionic gonadotropin, alpha-fetoprotein and unconjugated estriol in predicting pregnancy complications other than fetal aneuploidy[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2003,110:12-15.

［8］ 段涛，胡娅莉，吕时铭,等.产前诊断[M].北京:人民卫生出版社，2010:258-263.

［9]潘玲.唐氏综合征产前筛查方案的进展[J].中国产前诊断杂志(电子版)，2009，1 (1):35-41.

[10］ Wright D, Bradbury I, Benn P, et al. Contingent screening for Down syndrome is an efficient alternative to non-disclosure sequential screening[J].Prenat Diagn, 2004,24 (10): 762-766.