希罗达联合长春瑞宾二线治疗紫杉类及蒽环类失败复发转移性乳腺癌的疗效观察

陆永奎 谢伟敏 周文献 胡晓桦 谭晓虹 廖小莉 刘志辉 李永强 岑 洪

乳腺癌在女性恶性肿瘤中最为常见，有20%～30%的患者伴有癌转移［1］。乳腺癌治疗目的是为了延长患者生存期，缓解症状并改善其相关生活质量［2，3］。复发、转移性乳腺癌患者中经过紫杉类及蒽环类药物治疗后，再次治疗其效果较差，预后往往不良［4］。卡培他滨、吉西他滨、长春瑞宾等是目前临床上常用于治疗转移、复发乳腺癌的二线药物。有报道称［5］对紫杉醇及阿霉素治疗无效的复发、转移性乳腺癌患者，卡培他宾的有效率为20% ，中位生存期12.8个月，中位缓解期8.1个月。长春瑞宾是近年来研究较多的药物，有报道其治疗复发、转移性乳腺癌的有效率可达78%［6］。而且长春瑞宾联合希罗达对紫杉类、蒽环类耐药或治疗效果不显著的复发、转移乳腺癌疗效较好［7］。笔者于2006年11月至2009年10月观察了希罗达联合长春瑞宾对32例复发、转移性乳腺癌的治疗效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2006年11月至2009年l0月间我院收治的女性复发、转移性乳腺癌患者32例，均经病理确诊为乳腺癌。年龄42～68岁，平均(55.4±6.5)岁，KPS评分70～90分，均为术后出现复发、转移和紫杉类及蒽环类药物治疗失败者，包括解救治疗用紫杉类及蒽环类病情进展或辅助出现复发、转移。绝经前7例(21.88%)，绝经后25例(78.12%)。患者均按RECIST标准评价病灶:可精确测量至少1条直径(最长径)的病变，且其最长径用螺旋CT检查≥lcm或传统技术检查≥2cm。共有17例浸润性导管癌，2例浸润性小叶癌，4例髓样癌，9例单纯癌。患者治疗前肝肾功能、血常规及心电图基本正常。6例皮肤转移，17例肺转移，11例淋巴结转移，9例肝转移，6例骨转移;单一器官(组织)转移26例，2个或2个以上器官或组织转移6例。

1.2 治疗方法

于第1、8天静脉滴注长春瑞宾25mg/m2;早晚2次口服希罗达2 000mg/(m2·d)，连用2周，休息l周为1个周期。所有患者进行2个以上周期的治疗。2个周期评价疗效。

1.3 不良反应的防治及监测

治疗前0.5h及化疗后4h静注格拉司琼5mg，以防患者恶心、呕吐;当患者粒细胞降至(1.0～1.5)×109/L时，用长春瑞宾原剂量的75%;降至(0.5～1.0)×109/L时，用长春瑞宾原剂量的50%;＜0.5×109/L时停用长春瑞宾。

1.4 疗效评价及不良反应判断标准

疗效评价按照美国国立癌症研究所(NCI)，加拿大国立癌症研究所(NCIC)及欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)联合制定的“实体瘤疗效评价标准”(RECIST):分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，疾病进展(PD)，总有效数为CR+PR。在随访过程中观察疾病进展时间(TTP)及治疗失败时间(TTF)。TTP指从第1次给药至死亡或疾病进展或有效患者因病情恶化而停药的时间。TTF指从第1次给药至包括病情恶化、拒治、不良反应和失访等任何原因在内的停止治疗的时间。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI2CTC 3.0版)对不良事件强度进行分级。

2 结果

2.1 疗效

研究中32例患者均接受≥2个周期的化疗，最少3个周期，最多8个周期，共114个周期，平均4.6个周期。32例患者中CR 5例，PR 12例，SD 11例，PD 4例，有效率(CR+PR)53.12%。生存时间5.3～31.6个月，中位生存时间15.1个月，1年生存25例(78.13%)。中位TTP为8.4个月，TTF为7.9个月。

2.2 毒副反应

研究中共观察到15例(46.88%)手足综合征(均为I～Ⅱ度)，临床表现为指趾末端肿胀、疼痛、感觉麻木、迟钝、皮肤粗糙、皲裂等，偶有患者手掌脱皮、红肿;胃肠道反应主要表现为恶心14例(43.75%)(只有1例患者为Ⅲ度反应，其余均为I～Ⅱ度)，呕吐7例(21.88%)，腹泻1例(3.13%)，厌食5例(15.63%);9例(28.12%)出现骨髓抑制(均为I～Ⅱ度)，仅为轻、中度的白细胞下降及贫血。7例(21.88%)出现皮肤色素沉着，尤以肢体远端及头面部症状明显。其他反应有疲劳5例(15.63%)，口腔炎4例(12.50%)，头晕 3例(9.38%)，胸闷 2例(6.26%)。少数患者可见轻度谷丙转氨酶及胆红素升高。见表1。

表1 希罗达联合长春瑞宾治疗复发转移乳腺癌的毒副反应(n%)

3 讨论

乳腺癌是发生于女性最常见的恶性肿瘤之一，无论在欧美还是在我国，发病率都呈上升趋势，但死亡率却呈下降趋势，其原因是得益于多年来新药的不断出现和应用。早期乳腺癌多用紫杉类及蒽环类等化疗药物进行全身辅助化疗或内分泌治疗方法。对于经紫杉类及蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌患者，目前临床上尚无标准的治疗方案，故化疗药物和方案的选择至关重要［8］。

希罗达可选择性对高表达胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的肿瘤细胞起作用，因此其抗肿瘤效果跟瘤组织内的TP酶活性呈正相关［9］。研究显示，在19例结肠癌患者手术切除前给予1 250mg/m2希罗达口服治疗，2次/d，连续5～7d。结果发现口服希罗达后肿瘤组织内5-FU浓度比血浆中浓度高出20倍，比邻近正常组织高出2倍。希罗达单药治疗的中位生存期为10.1～20.2个月，缓解率为15% ～29%，其效果仅次于蒽环类及紫杉类单药治疗［10，11］。鉴于希罗达有较高的安全性及较低的骨髓抑制发生率，其已被用于多药的联合治疗。有许多关于乳腺癌转移的临床试验结果显示，希罗达同多种药物联合治疗皆有效，这些药物包括曲妥珠单抗、紫杉类、吉西他滨和贝伐单抗等［12］。

希罗达与长春瑞宾联合治疗也显示了较好的治疗效果。有报道指出，长春瑞宾对于5-FU、蒽环类、紫杉类治疗失败的乳腺癌患者仍有效［7］。长春瑞宾单药治疗一线的有效率为40% ～50%，二线治疗为32% 。在2005年ASCO会议上有学者［13］曾报告了长春瑞宾联合卡培他宾一线治疗73例复发转移性乳腺癌的效果，其有效率达68%，中位无进展生存时间为10.8个月，中位总生存时间为26个月。本研究显示，希罗达联合长春瑞宾治疗复发转移性乳腺癌的有效率为53.12%，中位TTP为8.4个月、TTF为7.9个月。中位生存时间为15.1个月(5.3～31.6个月)，1年后仍有25例(78.13%)患者生存，其治疗效果明显优于希罗达单药治疗，与其他文献报道［13］类似。希罗达联合长春瑞宾不仅能显著提高治疗效果，而且在其治疗剂量内安全性好，对紫杉类及蒽环类耐药的乳腺癌仍有较好治疗效果，其毒副反应集中表现为胃肠道反应，手足综合征，脱发和骨髓抑制等，但反应程度较轻，患者可耐受，值得临床进一步推广。

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