辛伐他汀凝胶骨架缓释片制备工艺与体外释放考察

石 雷，范长春

台州职业技术学院生化制药研发中心，浙江台州 318000

辛伐他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能抑制体内胆固醇的合成，降低血浆中胆固醇浓度，同时降低体内低密度脂蛋白和三酰甘油水平[1]，是临床广泛使用的调脂药物。凝胶骨架缓释片制备简便，药物释放延缓，药效持久，血药浓度平稳，患者顺应性增加，是研究开发较为成熟的缓释剂型[2]。羟丙基甲基纤维素（HPMC）为纤维素醚类衍生物，高黏度HPMC具有明显的阻滞释药性能，为常用的缓释片剂的骨架材料[3]。笔者以HPMC为骨架材料，对辛伐他汀亲水凝胶骨架缓释片的制备工艺与体外释放情况进行了考察研究。

1 仪器与试药

自动高效混合制粒机（HLSG-10X型，浙江明天机械有限公司），干法制粒机（GL-5型，浙江明天机械有限公司），旋转式压片机（ZP-7A型，泰州天泰制药机械厂），双光束紫外可见分光光度计（SP-2500型，上海光谱仪器有限公司），溶出度测试仪（RC-8D型，天津市光学仪器厂）。辛伐他汀（浙江海正药业股份有限公司；批号：B2080532；纯度：98.20），辛伐他汀对照品（中国药品生物制品检定所；批号：200502；纯度：100.00），HPMC （上海昌为医药辅料技术有限公司），乳糖、微粉硅胶、微晶纤维素（MCC）均为药用辅料，其他为分析纯试剂，辛伐他汀亲水凝胶骨架缓释片（自制，规格：每片20 mg）。

2 方法与结果

2.1 辛伐他汀缓释片制备工艺[4]

将辛伐他汀和HPMC、乳糖、MCC、硬脂酸镁等辅料分别粉碎，过80目筛。取拟定处方量辛伐他汀、HPMC、乳糖、MCC、十二烷基硫酸钠（SDS），混匀，加适量10%PVP乙醇溶液采用高速搅拌制粒方法制湿颗粒，40～50℃烘箱干燥，过12目筛整粒。制得干燥颗粒加硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，旋转压片机压片，制成每片含辛伐他汀20 mg的缓释片。

2.2 体外释放度测定方法

2.2.1 标准曲线 精密称取辛伐他汀对照品，加pH 7.0磷酸盐缓冲溶液溶解， 制成浓度分别为 2.00、4.00、8.00、12.00、16.00、20.00 μg/ml的溶液，在238 nm波长处测定吸收度。以吸光度（A）对质量浓度（C）作线性回归，得回归方程：A＝0.0446C－0.0368，r＝0.9999（n=6）。

2.2.2 释放度测定方法 取所制备的缓释片，采用2010年版《中国药典》二部附录XC第一法装置，按XD第一法测定释放度，以pH 7.0磷酸盐缓冲溶液900 ml为释放介质，转速100 r/min，温度 36.5～37.5℃， 分别于 0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h取样6 ml（及时补加等量同温度释放介质）。样品溶液用0.8 μm微孔滤膜过滤，滤液于238 nm波长处测定其吸收度，求算药物不同时间的累积释放度（Q）。

2.3 制备工艺对药物释放的影响

2.3.1 制粒方法的影响 将适量PVP干粉直接与处方其他成分混匀，使用干法制粒机制粒。采用高速搅拌制粒与干法制粒两种不同的制粒方法，制备缓释片，考察制粒方法对缓释片中药物释放的影响，结果见图1。

图1 制粒方法对药物释放影响

由结果可知，制粒方法对药物释放的影响并不显著。考虑到高速搅拌制粒所得的颗粒更加光滑美观且细粉较少，生产中无粉尘污染。为避免片重差异的发生，提高片剂相关质量，故在制备中选择高速搅拌制粒方法。

2.3.2 片剂硬度的影响 调节压片机上冲压力，选择3、5、7 kg三种不同的片芯硬度，制备缓释片，考察片芯硬度对药物释放的影响，结果见图2。

图2 片剂硬度对药物释放影响

由结果可知，片剂硬度对药物释放无显著影响。尽管片剂硬度不同，其密度存在差异，但影响药物释放速度的关键因素是凝胶层形成速率和凝胶层的性质，当片剂硬度达到要求后，其释药速度与硬度并不存在关联性。

2.3.3 制备工艺验证 自制三批辛伐他汀缓释片，对不同批次间制备工艺的重现性进行考察，结果见图3。

图3 制备工艺重现性考察

采用相似因子法f2判断不同批次缓释片体外释放行为的相似程度[5]，三个批次间 f2值分别为 69.3、59.5、72.5，通常认为，50≤f2≤100表示两条释放曲线是相似的，实验结果表明该制备工艺重现性良好，所采用制备工艺可行。

2.4 体外释放条件考察

2.4.1 溶出仪转速对药物释放影响 选择50、100、150 r/min三种不同的溶出度仪转速，考察转速对缓释片中药物释放的影响，结果见图4。

图4 溶出仪转速对药物释放的影响

由结果可知，仪器转速对药物释放有影响，转速越大，药物扩散越快，药物释放速度也相应加快。

2.4.2 溶出装置对药物释放影响 依照2010年版《中国药典》释放度测定方法，采用转篮、搅拌桨两种不同装置（转速均为100 r/min），考察溶出装置对缓释片中药物释放的影响，结果见图5。

图5 溶出装置对药物释放的影响

由结果可知，溶出装置对药物释放无明显影响。而对于所制得的缓释片，受外界释放条件的影响越小，则释药越稳定，缓释片质量稳定性也越高，在充分显示长效药效的同时，不会出现相应的不良反应。

3 讨论

骨架片中药物的释放机制可通过Ritger-Peppas模型来描述，公式为：lnQ=nlnt+lnK，其中，Q为药物在t时刻的累积释放度，n为药物释放机制的特征参数[6]。对制备的辛伐他汀缓释片采用Ritger-Peppas方程进行拟合，n为0.8430，提示其释药过程是药物扩散和骨架溶蚀共同作用的结果。

释放度测定时，选择释放介质的一个重要标准是漏槽条件，即药物在释放介质中的浓度远小于其饱和浓度[7]。本文中选择pH 7.0磷酸盐缓冲溶液（内含0.5%SDS）为体外释放度测定的释放介质，在该介质中，辛伐他汀的饱和浓度为2.89mg/ml，远大于缓释片中辛伐他汀溶解在介质中的浓度。

压片压力如能保证骨架片在释药过程中形状完整，则不会明显影响释药速率。本实验中所用压片压力均达到要求，所制得缓释片结构紧密，空隙度变化小，释药速率与压力并不相关。考虑片剂形态与机械耗费能量，压力选择应适中。在制备过程中应注意混合均匀程度、制粒质量、颗粒干燥程度等因素对不同批次间缓释片释放度的影响。

综上所述，本研究中采用的辛伐他汀缓释片体外释放度的测定方法简便可行，自制辛伐他汀缓释片制备工艺重现性良好，12 h释放80%以上，达到了预期的缓释效果。

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