表阿霉素化疗前后血清脑钠肽浓度变化及与心功能的相关性

李伟章 ，郑若龙 ，陆 叶 ，沈伟生 ，张 华

1.江苏省江阴市人民医院心内科，江苏江阴 214400；2.江苏省江阴市人民医院肿瘤科，江苏江阴 214400

表阿霉素（EPI）与阿霉素（ADM）都属于蒽环类抗肿瘤抗生素[1]。阿霉素因其对心肌收缩及舒张功能损害等的毒性作用明显，近年来被一系列新型的蒽环类药物所替代，如表阿霉素、吡喃阿霉素等，虽然提高了临床疗效，但其仍有心功能不全等不良反应。血清脑钠肽（BNP）是反映心功能的敏感指标。目前国内评估表阿霉素化疗后早期心功能不全尚无明确的诊断标准，因此，寻找能迅速客观反映表阿霉素化疗后早期心功能不全的实验室指标将起到积极作用。本研究检测表阿霉素化疗后血清BNP水平的变化，分析表阿霉素化疗患者心功能状态与血清BNP水平的相关性，探讨BNP在早期监测表阿霉素对心脏功能影响方面的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

观察2008年1月～2010年11月单独应用表阿霉素治疗后1个月内出现不适症状到门诊就诊的乳腺癌患者45例（化疗组），平均年龄（52±11）岁；用药前均无高血压、冠心病、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史；心电图及超声心动图均未发现异常；应用 EPI平均剂量（356±11）mg/m2。 选择 45例健康志愿者作为对照组，平均年龄（49±10）岁，心电图及超声心动图均未发现异常。

1.2 方法

1.2.1 EPI化疗前后血清BNP及cTnI的变化①BNP浓度的测定，入选对象于早晨空腹安静状态下抽取肘静脉血，加入乙二胺四乙酸抗凝试管中，离心15 min，取血清，采用ELISA方法测定BNP浓度，BNP正常值为0～12.0 ng/L。②肌钙蛋白I（cTnI）的测定，采用免疫透射比浊法，cTnI分级标准依据国际联合化学与世界化学委员会建议之临界值：cTnI正常值＜0.15 mg/L；0.15～0.50 mg/L表示轻度心肌损伤；≥0.50 mg/L为重度损伤。试剂盒均由美国Diagnostic System Laboratory公司生产。

1.2.2 超声心动图检测心功能指标 采用Philips iE33型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率1～5 MHz，同步记录心电图，患者左侧卧位，取胸骨旁左室长轴切面，用M型超声测量左室舒张末内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）。于心尖四腔切面，用脉冲多普勒测量二尖瓣口舒张期血流频谱，舒张早期流速峰值（E峰）、舒张晚期流速峰值（A峰）和E/A。组织多普勒成像技术于二尖瓣瓣环-侧壁交界处分别测量舒张早期、舒张晚期的速度峰值（Em、Am）[2]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 10.0统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；相关性采用直线相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗组患者化疗前与对照组血清BNP、cTnI及心功能指标的比较

乳腺癌患者化疗前的血清BNP、cTnI及超声心动图指标与对照组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 化疗组患者化疗前与对照组BNP、cTnI及超声心动图指标比较（±s，n=45）

表1 化疗组患者化疗前与对照组BNP、cTnI及超声心动图指标比较（±s，n=45）

组别 BNP（ng/L） cTnI（mg/L）9±210±2对照组化疗组化疗前0.11±0.040.12±0.02 LVEF（%）63±460±3 Em/Am 1.62±0.231.57±0.17 E/A 1.47±0.111.65±0.12

2.2 化疗组患者化疗前后血清BNP、cTnI及心功能指标的比较

EPI化疗后血清BNP及cTnI较化疗前显著增高（均P＜0.01）；化疗后LVEF水平与化疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后 Em/Am、E/A 水平较化疗前显著增高（均P＜0.01）。乳腺癌患者化疗后血清BNP水平与心脏受累情况的关系乳腺癌患者化疗后血清BNP水平与E/A间均有正相关性（r=0.679，P＜0.05；r=0.641，P＜0.05），而与 LVEF 之间则无显著相关性（r=0.172，P＞0.05）。 见表2。

表2 化疗组患者化疗前后BNP、cTnI及超声心动图指标比较（±s，n=45）

表2 化疗组患者化疗前后BNP、cTnI及超声心动图指标比较（±s，n=45）

化疗前化疗后t值P值时间 BNP（ng/L） cTnI（mg/L）10±2256±1314.863＜0.010.12±0.020.48±0.0611.336＜0.01 LVEF（%）60±357±41.564＞0.05 Em/Am 1.57±0.170.65±0.240.672＜0.01 E/A 1.65±0.120.76±0.069.987＜0.01

3 讨论

EPI是乳腺癌患者最常用的化疗药物，其对机体的主要不良反应是心脏毒性。EPI引起的心脏毒性有急性、亚急性毒性反应和慢性、迟发性心脏毒性反应，其中临床上对患者影响较大的主要为慢性和迟发性心脏毒性反应，极易导致充血性心力衰竭[3]。但其所致的早期心脏改变多不明显，常规左室收缩功能参数LVEF和血心肌坏死标志物检测均无法发现，常在整个疗程完全结束后数年至数十年方可出现心脏改变，一旦发生则不可逆转[4]。因此，早期监测EPI对心脏功能的影响具有重要意义。

BNP为一种心脏内分泌激素，主要由心室合成及分泌。目前国内外的多项研究发现，心力衰竭时，由于心室扩张，容量负荷过重可导致心室壁应力增加，可刺激心室肌细胞合成和分泌BNP，且BNP的升高水平与心力衰竭的程度，特别是舒张功能不全呈高度相关[5-7]。心力衰竭时，患者血清中利钠肽类循环水平升高，可作为辅助诊断心力衰竭的客观生化标志物。

本研究发现，在乳腺癌患者化疗前血清BNP水平与对照组比较，差异无统计学意义，但化疗后血清BNP水平与化疗前比较显著升高，提示BNP早期评价EPI对心脏功能影响的作用。同时本研究还发现，乳腺癌患者血清BNP水平的增高均发生在化疗后，在化疗前其血清水平与对照组比较，差异无统计学意义，提示乳腺癌患者血清BNP水平的改变主要与乳腺癌患者化疗有关。乳腺癌患者化疗后血清BNP水平增高的机制目前并不清楚，但根据既往的研究，心室壁应力增加是刺激心室肌细胞合成和分泌BNP最常见的原因。本研究发现，乳腺癌患者化疗后血清BNP升高与E/A、Em/Am密切相关，而与LVEF无明显相关，提示乳腺癌患者化疗后血清BNP水平增高可能与其左室舒张末压力升高导致心室壁应力增加，可显著增加BNP合成和分泌，而在表阿霉素正常剂量范围内左室收缩功能虽有所下降但差异尚无统计学意义；在乳腺癌患者化疗后可能正是存在这种心脏血液动力学改变刺激了心室肌BNP合成和分泌，从而导致乳腺癌患者化疗后血清BNP的增高。因此，BNP可在LVEF未出现异常前早期诊断表阿霉素对心肌功能的损伤。

[1]国家药典委员会.中国药典[S].北京:化学工业出版社,2005:106.

[2]许宁,车桂华.组织多普勒成像技术评价高血压患者左室舒张功能[J].承德医学院学报,2010,27(2):156-157.

[3]Elliott P.Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines[J].Semin Oncol,2006,33(3 suppl 8):2-7.

[4]高春恒,沈伟生,张华,等.IBS参数及SRI技术评价表阿霉素早期心肌毒性[J].中国临床医学影像杂志,2010,21(5):365-367.

[5]王震,曹斌.重组人脑利钠肽治疗失代偿性心力衰竭进展[J].内科,2007,2(3):405-406.

[6]梁孙英,邓珍.血浆脑利钠肽与心力衰竭关系的临床研究[J].临床合理用药杂志,2009,2(12):15-16.

[7]Dao Q,Krishnaswamy P,Kazaneqra R,et al.Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting[J].J Am Coll Cardiol,2001,37(2):379-385.