221例抗菌药物等所致双硫仑样反应文献分析

谷 清(首都医科大学附属北京朝阳医院药剂科，北京 100043)

进入人体内的乙醇需被代谢而排出，约98%在肝脏被氧化代谢，其过程分为3步:(1)受肾脏辅酶Ⅰ、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛;(2)乙醛在乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase)代谢氧化为乙酸;(3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。但临床多数抗菌药物尤其是部分第3代头孢菌素，在化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，可与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶活性中心，抑制乙醛脱氢酶的活性，使饮酒或应用含有乙醇的药物制剂者血浆中乙醇的第2步代谢产物乙醛不能继续氧化为乙酸而在体内蓄积，产生类似于应用戒酒药(双硫仑)后的双硫仑样反应(又称戒酒硫样反应)[1]。随着抗菌药物、胰岛素的广泛应用，由其所引发双硫仑样反应的报道日益增多。为了解双硫仑样反应的发生规律和临床表现，提供药学监护，规避和防范药品不良反应，保障患者用药安全，本文检索2006—2010年国内文献报道的相关221例病例并进行研究和分析，现报告如下。

1 资料与方法

检索中国期刊全文数据库(CNKI:2006—2010年)、维普中文科技期刊文献数据库(2006—2010年)等，以抗菌药物、双硫仑样反应为关键主题词。共检索到头孢菌素等所致双硫仑样反应有关的文献134篇，涉及病例221例。结合样本分析抗菌药物所致双硫仑样反应，按患者性别及年龄分布、原患疾病、反应所累及器官和(或)系统分布、患者联用其他含有乙醇药品的情况、反应出现时间以及治疗时间、再激发现象、用药关联性评价、治疗与转归等分别进行统计与分析。

2 结果

2.1 性别及年龄分布

221例患者中，男性188例，女性33例，男女比例为5.7∶1，以男性患者居多;年龄最小8个月，最大94岁。中年人群(41～50岁)组为发生双硫仑样反应的高发人群(占30.61%)，显示以男性居多，与用药后饮酒有关，其反应的严重程度与用药剂量及饮酒量成正比，与饮酒的类型无关，因为男性中年人群饮酒机会多且酒量偏大，故发生率高，见表1。

表1 抗菌药物所致双硫仑样反应患者年龄及性别分布Tab 1 Distribution of age and sex of antimicrobial drugs-induced disulfiram-like reaction

2.2 累及器官和(或)系统与主要临床表现

抗菌药物所致双硫仑样反应主要累及:(1)中枢神经系统及过敏反应的发生率为34.4%，表现为全身乏力、盗汗、发热、烦躁、寒战、头痛、眩晕、幻觉、惊厥、视力模糊、手足抽搐、肢体麻木、意识丧失、面部潮红、短暂失语、药物热、过敏性休克以及昏迷;(2)心血管系统反应发生率为28.4%，表现为心悸、心前区痛、血压下降、S-T段缺血性改变、心律失常、频发室性早搏，严重者可致急性充血性心力衰竭[2];(3)呼吸系统反应发生率为13.2%，表现为呼吸困难、气促、胸闷、呼吸抑制;(4)消化系统发生率为12.8%，表现为恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、便秘、腹痛、肠鸣音、天门冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)升高等;(5)感觉系统反应发生率为6.6%，表现为视力模糊、复视、流泪、感觉异常、眼结合膜充血;(6)皮肤与软组织反应发生率为3.2%，表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿;(7)泌尿系统反应发生率为0.8%，表现为排尿困难、小便失禁;(8)骨骼肌系统反应发生率为0.6%，表现为肌肉震颤、肌痛、关节痛。

2.3 主要抗菌药物品种

导致双硫仑样反应的抗菌药物有:(1)具有甲硫四氮唑侧链结构的头孢菌素:头孢哌酮、头孢尼西、头孢西丁、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他定、头孢唑肟、头孢地尼、头孢匹胺、头孢拉定、头孢米诺、头孢孟多酯、头孢呋辛、拉氧头孢等[3];头孢美唑、头孢孟多和头孢哌酮不影响乙醇浓度但呈剂量依赖性地增加乙醛浓度，其中头孢孟多对乙醛浓度影响尤为显著，浓度高且持续时间长[4]。(2)硝基咪唑类:甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、赛克硝唑以及呋喃唑酮。(3)头孢噻肟虽无甲硫四氮唑侧链，但有一相似的氨基噻唑侧链;头孢唑林、头孢氨苄、头孢克洛也并不具有甲硫四氮唑侧链，不影响乙醇和乙醛浓度，但也有少数或个例报道。(4)其他:巴氯西林、氯霉素、红霉素、灰黄霉素、左氧氟沙星、诺氟沙星、酮康唑、利巴韦林等。致双硫仑反应的主要抗菌药物品种见表2。

表2 致双硫仑样反应的主要抗菌药物品种Tab 2 Major categories of antimicrobial drugs that induced disulfiram-like reaction

2.4 联合应用含乙醇制剂的情况

221例中除因同时使用含乙醇的药物(氢化可的松、跌打酒)3例、服用藿香正气液2例、使用乙醇消毒1例，使用用含乙醇食物(酒心糖)1例外，其余均为饮酒引起双硫仑样反应，饮酒包括饮用白酒、啤酒、红酒与果酒等。在详细说明用药与饮酒时间关系的报道中，用药期间饮酒发生双硫仑样反应158例，约占全部病例的71.42%，停药后饮酒63例，约占全部病例的23.46%。停药后饮酒时间间隔最长为8 d，另有1例于用药前30 min、2例于用药前2 h饮酒发生反应。

3 讨论

3.1 双硫仑样反应的发作与治愈时间

大部分双硫仑样反应发作时间在用药后1 min～1 h内，且与给药途径有关(静脉滴注最快，口服较慢)，而治疗后大部分在30 min～3 h可得到好转;多于用药饮酒后40 min发生[5]，反应持续时间为30～60 min。在本文221例由抗菌药物所致双硫仑样反应中，2例相隔8 h后出现反应，3例相隔2 h后出现，其余均为1 min～1 h内出现。临床表现对乙醇敏感者尤为显著，另肝、肾功能不全者反应程度较重。对症治疗后，最快20 min症状达到缓解，最长7 d痊愈，大部分在30 min～3 h能得到好转。但关于用药后禁酒的时间各文献报道不一，多数认为用药期间和停药后5 d内避免饮酒，最长者为停药15 d后出现反应。鉴于乙醛脱氢酶一旦被抑制常需4～5 d恢复，故停药4～5 d内饮酒仍可引起双硫仑样反应。

3.2 双硫仑样反应的发生机制

双硫仑也称双硫醒、戒酒硫，为乙醇增敏剂，是一种戒酒药。双硫仑对人体不产生作用，但服用后饮酒，即使饮用少量，身体也会出现严重不适，使有饮酒嗜好者对酒产生厌恶而达到戒酒的目的。双硫仑的作用机制是抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，导致乙醇的中间代谢产物乙醛的代谢受阻，不能继续氧化成乙酸。正常人饮酒后血液中可发现少量乙醛，若又服用双硫仑，血液中乙醛水平可上升约10倍。由于血液中乙醛浓度增加而发生一系列反应，包括中枢神经、心血管、呼吸、消化系统反应等一系列症状，使嗜酒者不思饮酒，称之为双硫仑样反应。而头孢菌素类药分子中含有与双硫仑相似的化学成分[6]，即其母核72氨基头孢烷酸(72ACA)3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，可与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶活性中心，阻止乙醛继续氧化，当与乙醇继续联用时，导致乙醛蓄积，引起双硫仑样反应。

乙醛毒性较小，大鼠半数致死量为1 930 mg·kg－1，成人最小致死量为500～5 000 mg·kg－1。当血浆乙醛浓度 ＞0.5%时，可产生一系列中毒症状。但临床上，即使极少量乙醇，也会出现此反应。如1例儿童仅吃了酒芯巧克力，1例在应用头孢哌酮当日服用了藿香正气水(含乙醇)，12例未饮酒仅用乙醇消毒皮肤。上述病例乙醇使用量非常有限，且餐时乙醇即可挥发，吸收进入血液循环应是十分微量的，即使全部代谢成乙醛，也是微乎其微，但仍能产生如此剧烈的效应，仅以乙醛蓄积似乎不足以阐明其全部机制。日本曾对10例健康受试者用拉氧头孢进行试验，结果有2例发生了双硫仑样反应，其中仅1例血中乙醛浓度明显升高[7]。因此，也有乙醇过敏之说。

4 药学监护的措施

(1)提高对抗菌药物所致的双硫仑样反应的风险意识，抗菌药物尤其是头孢哌酮钠及β-内酰胺酶抑制剂导致双硫仑样反应发病急促，症状复杂，易于误诊为乙醇中毒或心血管疾病，缺乏抗菌药物与饮酒之间相互作用的知识，极易误诊而耽搁救治时间。救治时多采用镇静(地西泮注射)、解毒(纳洛酮)、抗休克(多巴胺、肾上腺素注射)、抗过敏(地塞米松等加入葡萄糖液中静脉滴注或静脉注射)、补充体液、纠正电解质(血钾、血镁)及利尿，并根据病情对症治疗。(2)应用抗菌药物治疗期间，尤其在静脉滴注头孢哌酮+β-内酰胺酶抑制剂期间不宜饮酒(包括白酒、啤酒及含乙醇的饮料、糖果)[8]，口服、肌内注射或静脉应用含有乙醇的药品，使用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温后均可产生双硫仑反应。(3)使用抗菌药物前尤其是头孢菌素类抗菌药物时，应仔细询问患者过敏史，尽可能作皮肤敏感试验，同时警惕双硫仑样反应，叮嘱患者使用头孢哌酮钠及其酶抑制剂等抗菌药物治疗期间及治疗完成5～14 d内应避免饮酒或应用含有乙醇的药品如氢化可的松、氯霉素、地西泮、多西他赛、环孢素、紫衫醇、他克莫司等(包括中药乙醇制剂)[3]。(4)发生反应后如及时救治大多数患者预后良好，但也存在死亡风险。同时，反应有再激发现象，在应用抗菌药物期间因饮酒而致双硫仑样反应后，再次饮酒后仍可再次发生。(5)其他药物如胰岛素、妥拉唑林、华法林、氯丙嗪、苯海拉明、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、磺胺嘧啶、磺胺甲口恶唑、妥拉唑啉、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、巴比妥类、三氟拉嗪也有可能引起上述反应，应用时也须注意。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光，等．新编药物学[M]．17版．北京:人民卫生出版社，2011:56．

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[7]张月战，张静静．应用头孢哌酮钠后接触乙醇致双硫仑样反应20例[J]．徐州医学院学报，2006，26(2):153.

[8]张象麟．药物临床信息参考:2008[M]．重庆:重庆出版社，2008:140．