抗菌药物的临床应用亟待规范

张石革(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京 100035)

抗菌药物的问世改变了人类历史，20世纪的中、后期是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间。但近年来，为追求利益，部分医师过分依赖抗菌药物来预防围术期感染，甚至滥用，导致耐药菌株越来越多，甚至多重耐药。迄今，几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药!依据统计，国外住院患者使用抗菌药物处方几率为30%，美国为20%，我国高达67% ～80%。据文献报道:耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50%，耐头孢菌素的菌株约达40%，耐氟喹诺酮的菌株已达50% ～75%，临床分离的葡萄球菌对青霉素超过90%[1]。

1 细菌耐药性已成为严重的社会公共危机

人类在与病原微生物(细菌、病毒和寄生虫)并存和繁衍过程中与其进行着不懈地斗争，其重要手段就是不断研制和发现新型抗生素和化学治疗药，可谓“魔高一尺，道高一丈”。药物在打击和锤炼着后者的同时，病原微生物也在不断地翻新或变异，耐药菌(毒)株不断出现;人类也在寻求高效、速效和良效的武器，与病原微生物的斗争是医、药学家永恒探索和追寻的课题，克服院内、外感染也成为临床一线的医、药师的主要思考的问题。据WHO《2007年世界卫生报告》指出，耐药是未来威胁人类健康6大严峻问题之一，成为严重的社会公共危机，是人类与病原微生物抗争制胜的焦点!

1.1 抗菌药物耐药性的其他因素

目前，不仅医学上应用抗菌药物，农业、畜牧业、渔业和其他行业也在应用，部分是治疗，但绝大部分是预防感染和促进养殖物生长。然而，几乎没有循证结果说明应用抗生素喂养能减少禽畜感染的发生率，但却已明确证明可造成细菌对抗菌药物的严重耐药性。正是由于这一原因，由动物产品引发的耐药性最终可能酿成全球耐药性问题。鉴于此，应尽快杜绝把抗生素用作预防牲畜感染和饲料添加剂。依据统计:我国每年消耗20万吨抗菌药物，人均140 g，按人均限定日剂量1 g计，则每人无论生病与否，每年相当于有140 d都在服用抗菌药物，所以，要注意动物源和食源性耐药。此外，富含抗生素的肉类(鸡、鸭、鱼、虾)被人体摄入后，可释放抗生素使肠腔内细菌不断因抗生素刺激产生耐药性。把大量抗生素单独提纯出来，使细菌在环境中的压力增大，从而使耐药性机制的产生非常迅速且种类繁多，耐药机制产生速度远远超过新型抗生素问世速度。很多抗生素在上市时，就已被发现耐药性。

1.2 当前耐药趋势

1.2.1 葡萄球菌耐药:据卫生部《细菌耐药性监测网》2004—2005年监测:(1)我国葡萄菌耐药性已非常严重，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐药性都在60%以上，虽有些药耐药性不高，但临床上已无价值。其次相对耐药性稍低的是米诺环素(因在临床使用的较少)。(2)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是主要院内感染菌株之一，2007年分离率已达60%，耐药谱更趋广泛且对万古霉素MIC为2～4 mg·L－1，菌体改变为胞壁增厚，细菌分2类:①万古霉素中介葡萄球菌(VISA);②万古霉素异质性中介葡萄球菌(hVISA)，其主要表现为子代菌体中，仅部分个体对万古霉素敏感性境地降低，我国临床分离万古霉素中介葡萄球菌比例为11% ～17%[2，3]。

1.2.2 链球菌耐药:(1)中国香港对耐青霉素肺炎链球菌比例为50%;(2)中国内地对耐青霉素肺炎链球菌比例为15%;但对青霉素中介的肺炎链球菌耐药比例为30%[4];(3)各种链球菌(肺炎链球菌、β-溶血性链球菌)对大环内酯类抗生素耐药率为10% ～70%，2007年监测，国内β-溶血性链球菌对红霉素耐药率大多数为59.2%，且为高水平耐药[5]。

1.2.3 肠杆菌耐药 :(1)大肠杆菌、肺炎克雷白菌对β-内酰胺类、氟喹诺酮类抗菌药物耐药，分别处于临床常见细菌的第1、3位，2007年2种菌株产酶率分别为35%和25%;(2)大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药非常突出，对左氧氟沙星、环丙沙星耐药率为70%;肺炎克雷白菌耐药率为50%[6];(3)耐药主要机制在于产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，该酶β-内酰胺类、青霉素类、第3～4代头孢菌素、氨曲南耐药;仅对头霉素、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂和复方制剂较为敏感;(4)沙门菌和志贺菌耐药较其他肠杆菌低，国内2005年监测结果显示:两菌对头孢曲松耐药率分别为5.2%和6.1%，对环丙沙星耐药率为0%和15.1%，对庆大霉素耐药率为13.3%和30.3%。

1.2.4 铜绿假单胞菌耐药:现在医院分离出院内感染的细菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌和伯克菌3大非发酵菌。这些细菌都是先天耐药菌株，拟找出1种敏感的抗生素是比较困难的，相对比较好的药物是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，对铜绿假单胞菌感染疗效较好的是阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯类、头孢他定、头孢吡肟。但细菌呈多重耐药的趋势却逐年增长，依据2007年监测:铜绿假单胞菌对上述5种药的耐药率分别为21.9%、31.7%、33.2%、29.9%和25.3%，其中对碳青霉烯类耐药机制在于产生碳青霉烯酶，金属碳青霉烯酶流行的酶型包括IMP、VIM、GIM。

1.2.5 鲍曼不动杆菌耐药:鲍曼不动杆菌原为机会性杆菌，近年来成为主要致病菌之一，上升为第4位常见细菌[7]，且耐药性增长迅速，其对阿米卡星、左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南的耐药率分别为51.5%、45.8%、13.4%、23.4%。

1.3 耐药的代价

耐药菌株对医疗治疗和医疗费用的影响是巨大的。我国耐药感染与非耐药感染比较:患者病死率增加2.17倍，人均住院日增加15.8 d，住院费用增加16 706元。据测算，2005年我国因细菌耐药多支出药费36.6亿元，住院费用288.83亿元，因耐药感染死亡48.9万人，抗菌药物不合理应用和耐药性所致经济负担高达1 000亿元以上，成为医药费用上涨的原因。卫生部指出:由于结核杆菌耐药使我国丧失3.5亿劳动日，经济损失达90 亿元[8]。

2 围术期预防用药的误区与表现

国内一项调研结果反映出惊人的现象，2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》，对全国118所三甲医院围术期预防性应用抗菌药物进行调研，结果显示出严重的不合理。主要表现在[9]:3 557例手术中，预防用药平均总天数为Ⅰ类切口7.4 d，Ⅱ类切口7.6 d，Ⅲ类切口10.5 d。Ⅰ类切口预防性用药集中在第3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+β-内酰酶抑制剂、第2代头孢菌素、硝基咪唑类等;选择第1代头孢菌素的病例仅为15.9%。56.6%手术选择联合用药，主要是抗生素+甲硝唑，多数为无指征联合(仅涉及口腔、下消化道、阴道术，可联合抗厌氧菌药甲硝唑)。17.4%病例在术前用药，平均用药1.7～2.4 d。仅30.4%病例在术前2 h内开始用药，有19.2%病例在术前应用氟喹诺酮类抗菌药物。

2.1 预防性与治疗性用药是一个分水岭

预防性与治疗性用药的概念截然不同!每位医师在开抗菌药物处方时，必须清醒认识到用药的目的。所谓预防性用药是在感染尚未发生之前或为预防感染开始用药，主要因为患者具有将经感染的高危因素(手术、创伤、分娩、侵袭性操作)经历，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，术后则应尽快停用。长时间预防性应用抗生素不但失去了预防的意义，且还有可能诱发耐药、更为严重的难治性感染的可能(二重感染)，甚至死亡!对预期感染率在5%以上或一旦发生感染其后果严重的病例择时应用抗菌药物。美国指南和我国抗菌药物应用指导原则对预防性用药规定:(1)手术野有否污染或污染可能;(2)分娩期新生儿B族链球菌感染的预防;(3)脾切除后菌血症的预防;(4)有基础心脏病者细菌性心内膜炎的预防;(5)血液病及免疫缺陷者感染的预防等。

2.2 分清手术类别选药

(1)Ⅰ类切口手术(无菌):一般不推荐用药，但对创面大，一旦发生感染后果严重;有人造物遗留病例如心脏人工瓣膜、血管搭桥、关节置换术、头颅、眼内手术、永久性心脏起博器放置;高龄或免疫缺陷者等高危人群[10];(2)Ⅱ类切口手术(无菌-污染):空腔脏器术，如消化道、肺、支气管、气管、泌尿生殖道术;(3)Ⅲ类切口手术(污染和感染):如肠道手术、严重的组织损伤及污染的创伤手术;大面积烧伤;器官移植术;特殊情况有引发感染可能性的病例，如糖尿病、粒细胞减少、接受糖皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者。而术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术则属于抗菌药物治疗性应用。

2.3 针对手术部位易感菌株选药

不同手术部位的易感菌株不同，同时抗菌药物的抗菌谱和活性不同，对第1代头孢菌素敏感的细菌主要包括β-溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌和奇异变形杆菌;第2代头孢菌素对革兰阴性杆菌作用优异，抗菌谱有所扩大，抗酶性能强，敏感的细菌主要包括大肠杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、奈瑟菌等;第3代头孢菌素抗阳性球菌的作用弱，普遍低于第1代，对阴性菌更加优越，耐酶性能强大，对第1、2代头孢菌素耐药的阴性菌株常可有效，尤其对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、部分脆弱拟杆菌效果较好。(1)心脏、头颈、胸腹、四肢:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌，对革兰阳性球菌宜选头孢唑林、头孢拉定 。(2)腹腔、盆腔、空腔脏器:大肠杆菌、肠杆菌(产气杆菌、阴沟杆菌)、肺炎克雷白杆菌，宜选择头孢拉定或头孢呋辛。(3)食管、下消化道(胆道、阑尾、结直肠):厌氧菌(脆弱类杆菌、梭状芽孢)、革兰阴性菌，可选择头孢呋辛、头孢噻肟+硝基咪唑。(4)泌尿道:革兰阴性菌，可选择头孢唑林、头孢呋辛。(5)妇产生殖道:革兰阴性菌、肠球菌、B族链球菌、厌氧菌，可选择头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟+硝基咪唑。对青霉素和头孢菌素过敏者，针对革兰阳性球菌可选克林霉素，针对杆菌可用氨曲南，或两者联合使用。

2.4 选择适宜给药途径和时间

围术期预防性应用抗生素，必须选择杀菌剂，静脉滴注给药，以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度，手术部位有足够的抗菌药物血浆浓度，给药时间应在术前0.5～2 h(刀碰皮)或麻醉诱导时，抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度，才能有效地预防感染。

2.4.1 起始时间:预防性应用抗生素主要品种的血浆达峰时间均较迅速，时间按分钟计，多数药品为5～10 min，所有药品均不超过20 min，在稀释于溶剂中30 min内滴入，可在30 min左右达到血浆峰浓度，等待手术切开后细菌的侵入。因此，给药时间不宜过早，主要缘于:(1)切勿无的放失;(2)与细菌侵入时间同步，达到最佳杀菌效果;(3)避免血浆浓度由于半衰期过早衰落。(4)手术超过3 h可追加1个剂量;(5)万古霉素、去甲万古霉素或克林霉素应在术前2 h给药。手术结束后给药，此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用[11]，见表1。

表1 围术期预防性应用抗菌药物的药动学参数(1 g，静脉滴注)

2.4.2 持续时间:术后用药的持续时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时需重复给药。目前，部分手术的感染危险期已被证实，如阴道手术4～6 h，右半结肠手术为12 h，左半结肠术为24 h。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4 h，总的预防用药时间不超过24 h，个别情况可延长至48 h。故认为术后48 h未发生感染再继续使用抗菌药物已属毫无必要!临床研究结果证实给药时间与感染的关系，见表2;术后延长用药时间，可明显改变感染菌对抗生素的敏感度，导致急性耐药菌株产生。因此，在无特殊情况下，一般术后使用1～2 d即达预防效果。避免毫无理由延长术前、术后用药时间，以减少细菌耐药性。抗菌药物用药的天数与感染并非呈线性关系，见表3。

表2 抗菌药物用药时间与术后感染情况

表3 抗菌药物用药的天数与术后感染情况

2.5 重视外科手术的质量管理

部分医师对预防用药指征缺乏全面认识，把“抗感染法宝全部压在用药上”，过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理，如手术切口、手术创伤、手术技能、消毒、麻醉、换药技能等手术的质量管理。主动寻找感染可能发生的原因，改进手术操作及术后护理质量，降低手术感染率(控制吸烟、控制血糖、减少插管、侵袭性操作、严格消制度、控制院内感染)。手术危险指数等级的感染率[12]，见表4。

表4 手术危险指数等级的感染率

3 抗菌药物浓度和时间依赖类型与给药时间

抗菌药物的评价，其中药效学的指标(PD)是最低抑菌浓度(MIC)、抗生素后效应(PAE);药动学指标(PK)是药-时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、血浆半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间-效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性，同时阐明给药时间的合理性。

3.1 浓度依赖型

特点有:(1)抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与细菌接触时间关系不密切;(2)具首剂接触作用(FEE);(3)有较长的抗生素后效应(PAE);(4)提高峰浓度可提高疗效。药物有氨基糖苷类、血浆半衰期长的氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素B、甲硝唑、替硝唑等。以氨基糖苷类抗菌药物为例，浓度依赖型抗生素的给药原则有:(1)集中1日剂量1次给药，利于Cmax/MIC＞8～12倍;(2)提高血浆峰浓度，不必顾虑与细菌接触时间;(3)于下午2时，1次给药耳、肾毒性≤多次给药，1次给药消除加快，多次给药在体内积累多。异帕米星1日1次给药可减少耳、肾毒性，与1日2次或阿米卡星1日2次给药相比，异帕米星的耳、肾毒性较低，血肌酐增高和肾损伤百分比均低[13];(4)规避通道关闭现象:首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后6～16 h耐药性最高，24 h敏感性又恢复，在第2次给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。基于上述结论:氨基糖苷类抗菌药物给药应1日1次，不应多次。

3.2 时间依赖型抗生素

特点有:(1)血浆半衰期相对较短(4 h内);(2)抗菌活性与接触细菌时间密切相关，时间越长抗菌活性越大，最好每日保持稳定的血浆浓度;(3)与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40%最为适宜;(4)几无PAE和首剂接触作用;(5)对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小，即“繁殖期快速杀菌剂”。此外，在高渗环境中，细菌细胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。药物包括短效青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。给药原则有:(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效;(2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC的40%时疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效;(3)1日多次(2～4次)，保持持续接触和打击细菌时间青霉素疗效与给药方法直接相关，给药方法为每隔6 h给药1次，保持有效血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。静脉滴注给药宜将1次剂量溶于50～100 mL氯化钠溶剂中(不宜应用酸性较强的葡萄糖注射液配伍，可促进青霉素裂解为无活性的青霉酸和青霉噻唑酸)，于0.5 h滴毕，既可在短时间形成高血浆浓度，又减少因药物分解而致敏。

3.3 时间依赖型且持续较长的抗菌药物

具有时间依赖型抗生素的基本性质，但有较长的PAE或血浆半衰期，要求延长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素等。给药原则可参考上述两类权衡。当前的主要问题的处理:(1)对时间紧、不能保证1日多次给药者，尽量选择浓度依赖型抗菌药物治疗;或尽量选择能转换替代治疗的药物;(2)注意适宜的给药时间间隔，1日3次，每间隔8 h给药1次;(3)依据感染(病原菌)联合用药，尽量先应用杀菌剂，后用抑制菌剂;(4)阿奇霉素的血浆半衰期极长，不宜长时间连续服用(5 d)，达到过饱和血浆浓度后必须停药2 d。

[1]肖永红．耐药:挑战与对策[J]．中国执业药师，2011，8(6):3.

[2]Sun W，Chen H，Liu Y，et al．Prevalence and characterization of heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus isolates from 14 cities in China[J]．Antimicrob Agent Chemother，2009，53(9):3642.

[3]Boucher HW，Corey GR．Epidemiology of methicillinrasstant Staphylococcus aureus[J]．Clin Infect Dis，2008，46(Suppl 5):S344.

[4]Pallares R，Fenoll A，Linares J，et al．The epidemiology of antibiotics resistance in streptococcus pneumoniae and the clinical relevance of resistant to cephalosporins，macrolides and quinolones[J]．Int Antimicrob Agents，2003，22(suppl 1):S15，discussion S25.

[5]Leclercq R．Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides:nature of the resistance elements and their clinical implications[J]．Clin Infect Dis，2002，34(4):482.

[6]Isturiz R．Global resistance trends and the potential on empirical therapy[J]．Int J Antimicrob Agents，2008，32(Suppl 4):S201．

[7]肖永红，王 进．2006—2007年Mohnarin ICU病原菌耐药性监测[J]．中华医院感染学杂志，2008，18(9):1051.

[8]杨 莉，肖永红，王 进，等．抗菌药物耐药对住院费用影响分析[J]．中国药物经济学，2009，1:16.

[9]程迎秋，崔德健．抗菌药物研究进展与临床合理应用——抗感染治疗合理用药专家圆桌会议纪要[J]．中国医院用药评价与分析，2010，10(3):193.

[10]许恒忠．我院外科系统预防性使用抗生素评价[J]．中国医院用药评价与分析，2008，8(2):94.

[11]中国国家处方集编委会．中国国家处方集[S]．北京:人民军医出版社，2010:106.

[12]王 薇，张有英，安丽莎．外科手术医生切口感染专率监测[J]．中国医院用药评价与分析，2007，7(4):316.

[13]El Mouedden M，Laurent G，Mingeot-Leclercq MP，et al．Apoptosis in renal proximal tubules of rats treated with low doses of aminoglycosides[J]．Antimicrob Agents Chemother，2000，44(3):665.