新型孕三烯酮合成工艺研究

刘胜文，徐玉婷

(湖北丽益医药科技有限公司，湖北 武汉 430205)

孕三烯酮(Gestrienone)是法国Roussel-Uclaf公司开发的具孕激素、抗孕激素、抗雌激素活性的妇科用药，化学名为D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮，商品名内美通。临床用于治疗子宫内膜异位症，具有服药量少、对肝功能副作用小等优点。

国外文献报道的孕三烯酮的合成路线有3条：(1)以D-18-甲基-17β-羟基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮为原料，经3位酮肟保护路线[1]4步制得目的物；(2)以 D-18-甲基-4，9，11-雌甾三烯-3，17-二酮为原料，经3位缩酮形式保护路线[2]3步制得目的物；(3)以 D-18-甲基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-二酮为原料，经11β位羟基脱水路线[3]7步制得目的物。以上3条路线的原料均需通过至少12步反应全合成[4]得到，目前在国内无法购得，不利于工业化生产。

国内文献报道的孕三烯酮的合成路线有两条：(1)以D-18-甲基炔诺酮生产的中间体D-18-甲基-3-甲氧基-2，5(10)-雌甾二烯-17-醇(锂氨物)为起始物，经7步合成[5]制得目的物，收率16.8%；(2)以D-18-甲基炔诺酮生产的中间体D-18-甲基-3-甲氧基-2，5(10)-雌甾二烯-17-酮(沃氏氧化物)为起始物，经6步合成制得目的物。以上路线所选用的原料可直接购得，且反应步骤较短，具有一定的工业应用价值。

作者选用D-18-甲基炔诺酮生产的中间体D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-2，5(10)-雌甾二烯(炔化物)(Ⅰ)为原料，参考消旋物dl-18-甲基二烯炔诺酮的制备工艺，经水解、4，9-双烯生成、缩酮化、水解、脱氢5步反应制得光学活性孕三烯酮，合成路线如图1所示。

图1 孕三烯酮的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-2，5(10)-雌甾二烯(纯度>95%)，北京第三制药厂；其余试剂均为化学纯。

元素分析测定仪，Nicolet 710型红外光谱仪，岛津UV-2100型紫外分光光度计，Varian×L200型核磁共振仪，HP5988S MS型质谱仪。

1.2 方法

1.2.1 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-5(10)-雌甾烯-3-酮(Ⅱ)的合成

取1 g D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-2，5(10)-雌甾二烯(Ⅰ)投入反应瓶，加20 mL丙酮溶解并控制内温29～30 ℃，搅拌下滴加30 mL 75%(体积分数)醋酸，维持29～30 ℃反应4～5 h，TLC跟踪反应到达终点，冷却，搅拌下倒入冰水中析出白色固体，滤出沉淀，用含少量吡啶的水洗涤滤饼至中性，于45 ℃以下干燥至恒重，即得水解物Ⅱ，熔点>160 ℃，收率约90%。

1.2.2 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(Ⅲ，△4.9)的合成

取1 g水解物Ⅱ投入反应瓶，加10 mL吡啶溶解，冰浴冷至0 ℃，搅拌下滴加含1.03 g过溴化吡啶氢溴酸盐的8 mL吡啶溶液，0～5 ℃反应1 h，30 ℃反应2 h，90 ℃反应1 h，冷却，搅拌下倒入含浓盐酸的冰水中，析出米黄色固体即化合物Ⅲ，过滤，水洗至中性。

1.2.3 D-18-甲基-3，3-亚乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯(Ⅳ，3-缩酮)的合成

取1 g化合物Ⅲ溶于少量苯中，分出水层，有机层水洗后补加苯至其总量达15 g，用分水器蒸馏脱水至馏出液澄清，加入7.5 mL乙二醇、0.05 g对甲基苯磺酸，回流搅拌反应4～5 h，TLC跟踪反应到达终点，冷却，分出乙二醇层并用少量苯提取2次，合并有机层，用5%碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液加几滴吡啶，控温≤50 ℃减压浓缩，最后用甲醇置换出苯，冷却，析出结晶，过滤，用少量冷甲醇洗涤，50 ℃干燥，得白色结晶即化合物Ⅳ，熔点167～171 ℃，收率(以炔化物计)约68%。

1.2.4 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮(Ⅴ，△5.9)的合成

取1 g化合物Ⅳ溶于30 mL丙酮中，22～23 ℃、搅拌下滴加8%(体积分数)硫酸4 mL，反应5～6 h，TLC跟踪反应到达终点，倒入300 g冰水中析出白色固体，过滤，水洗滤饼至中性，得白色化合物Ⅴ。

1.2.5 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮(Ⅵ，孕三烯酮)的合成

取1 g化合物Ⅴ溶于7 mL三氯甲烷中，分出水层并用三氯甲烷提取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液补加三氯甲烷至其总量达40 mL，于22～23 ℃下加入1 g二氯二氰苯醌，搅拌反应4 h，TLC跟踪反应到达终点，滤出氢醌(回收经氧化后套用)，滤液经过10 g氧化铝柱并用三氯甲烷洗脱，收集含孕三烯酮组分的洗脱液，减压回收溶剂，抽干，得黄色拉泡物即孕三烯酮(Ⅵ)粗品。

1.2.6 孕三烯酮精制

孕三烯酮粗品加丙酮热溶后加入乙醇，稍冷却，滤出析出的絮状物，滤液加热后滴加常水，加晶种析晶，滤出结晶，再用该混合溶剂重结晶1次，得浅黄色固体即孕三烯酮，收率以3-缩酮计约40%、以炔化物计约24%。

2 结果与讨论

2.1 孕三烯酮的结构表征

产物熔点为149～153 ℃，对照品熔点为150.5～151 ℃。

比旋度为+81°～+86°，文献报道为+84°(0.5%无水乙醇)。

质谱：M+(m/e)308。

UV：乙醇作溶剂，最大吸收波长为343 nm。

IR(KBr)，ν，cm-1：3299，3048，2932～2810，2140，1662，1636，1569，1068。

1HNMR(CDCl3)，δ，ppm：1.042(3H)，1.551(2H)，2.513(1H)，5.797(1H)，6.500(1H)，6.621(1H)，1.262～2.909(15H)。

13CNMR(CDCl3)，δ，ppm：11.690，22.912，23.491，24.916，27.593，32.131，37.219，38.323，40.152，46.649，52.183，73.605，79.251，88.686，124.228，125.351，127.808，140.755，142.374，157.293，200.104。

元素分析C21H24O2实测值(理论值)，%：C 82.24(81.28)，H 8.23(7.84)。

2.2 讨论

以D-18-甲基炔诺酮生产的中间体D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-2，5(10)-雌甾二烯(炔化物)为起始物，经5步反应制备目标化合物，所得产物的熔点、比旋度、元素分析所得数据与文献报道值基本相符。质谱图谱显示，分子量为308，产生的各个碎片均可归属于孕三烯酮结构的可能裂解途径。红外图谱显示，分子中含连在叔碳上的羟基、与双键共轭的酮基及共轭烯键、单取代的炔键。1HNMR图谱显示，分子结构中包含有角甲基上的取代甲基、单取代的炔键及三个环内双键。13CNMR图谱显示，分子中含一个炔基、三个烯键、一个羧基、一个角甲基上的取代甲基并有为羟基取代叔碳，与孕三烯酮结构相符。综上可确定所制得的产物为孕三烯酮。

新路线与国内外资料报道的合成路线相比较，与现有生产路线的衔接最为便捷，合成路线更短，避免了文献报道的使用液氨炔化或金属锂，操作简便易行，原料易得，切合工业生产实际，有较高的应用价值。

3 结论

提出了新的孕三烯酮合成工艺。以避孕药D-甲基炔诺酮生产过程中的中间体D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-2，5(10)-雌甾二烯(炔化物)为起始物，经水解、4，9-双烯生成、缩酮化、水解、脱氢5步反应制得孕三烯酮，收率(以炔化物计)约24%。所得产品经质谱、红外光谱、元素分析、核磁共振确证为孕三烯酮。该路线较现有文献报道路线所选用的原料易得，反应步骤短，有利于工业化生产。

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