盐酸羟嗪合成的研究新进展

钟 敏，彭小海，罗 瑾，尤庆亮，喻宗沅

(湖北省化学研究院，湖北 武汉 430074)

盐酸羟嗪(Hydroxyzine dihydrochloride)，商品名为安他乐，化学名2-[2-[4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]-乙醇二盐酸盐(CAS：2192-20-3)，分子式C21H27ClN2O2·2HCl，分子量447.83，外观为白色粉末状，熔点190～192 ℃，易溶于水，溶于乙醇，不溶于乙醚，无臭，味苦。盐酸羟嗪是第一代抗组胺药，毒性低，具有松驰横纹肌的作用、抗组胺作用和胆碱作用，可用于精神疾病的治疗或镇静，对由焦虑、紧张、激动而引起的情绪或精神障碍有一定疗效[1]。盐酸羟嗪既可作药品，也可作为合成盐酸西替利嗪的原料[2]。

1 合成路线

1.1 中间体2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成

2-(2-氯乙氧基)乙醇是医药化工的重要中间体，如可作为合成精神类疾病药物喹硫平[3]、安他乐[4]的关键中间体。其合成有二甘醇单氯化法等多条路线。

1.1.1 二甘醇单氯化法[5，6]

以二甘醇为原料，在酸性催化剂(如98%浓硫酸)存在下，于105～140 ℃通入干燥的HCl气体进行氯化，生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下：

该工艺原料易得、操作简单，但单氯化反应不易控制，有一定的危险性，且选择性差、副产物多、产率很低(<30%)，且高温氯化严重腐蚀设备，能耗大，不适于工业化生产。

1.1.2 以环氧乙烷为原料合成[4]

以三氟化硼/乙醚为催化剂，加入过量氯乙醇，机械搅拌，水浴升温至40 ℃；气化缓慢通入环氧乙烷(冰浴控制气化温度在15～17 ℃)，待环氧乙烷通毕，撤去通气装置，控温50 ℃继续反应2 h，常压蒸馏回收剩余氯乙醇，收率为44.1%。反应式如下：

该法用到的溶剂乙醚及原料环氧乙烷都是易燃易爆品，且氯乙醇是剧毒物质，使得操作非常危险，生产和运输都有一定困难，不适于大规模生产。

1.1.3 以1，4-二氧六环为原料合成[7]

1986年，Delaney等以1，4-二氧六环为原料开环制备2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下：

这是一个开环反应，1，4-二氧六环很稳定，醚键在加热和强酸(如浓硫酸)作用下才会断裂。该开环反应复杂，开环后醚键继续断裂，易生成1，2-二氯乙烷、氯乙烷或氯乙醇等副产物，反应不易控制，产率仅20%。目前还停留在实验摸索阶段。

1.1.4 由氯乙醇与乙二醇进行单醚化合成[8]

一定温度条件下，氯乙醇与乙二醇在强酸催化下脱水生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下：

在单醚化反应中，需严格控制温度和反应液的pH值，若温度过高、催化剂酸性过强[9]，原料乙二醇则易发生分子内消除，存在选择性差、转化率低(30%)、成本高等问题，工业化生产价值不大。

1.1.5 以1，3-二氧五环为原料合成[10]

以三氯化硼为催化剂、以1，3-二氧五环与氯乙醛为原料，制备2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下：

该法原料来源困难，且氯乙醛具有相当大的急性毒副作用和强刺激性，催化剂三氯化硼易潮解，化学反应活性很高，会产生腐蚀性和刺激性浓烈的白色氯化氢烟雾，操作非常不方便，且收率只有20%，不适于工业化生产。

1.1.6 以硼酸和二甘醇为原料合成[11]

在回流温度下将硼酸脱水制得偏硼酸酐(化合物Ⅰ)，再用二甘醇与偏硼酸酐反应得到偏硼酸三-(2-羟乙氧基-1-基)乙酯，最后经氯化亚砜氯代，水解，制得2-(2-氯乙氧基)乙醇，收率达到67.4%(以二甘醇计)。反应式如下：

该工艺原料易得、操作简便、条件温和，由于硼酸可回收套用，使得成本大幅降低，具有较好的经济价值，适于工业化生产。

1.2 母环1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成

1.2.1 以4-氯二苯甲酮为原料合成[12，13]

将4-氯二苯甲酮用锌粉还原制得4-氯二苯甲醇；然后在相转移催化剂PEG作用下与浓氢溴酸回流反应，制得4-氯二苯溴甲烷，含量达99.74%，收率达85.8%；再与无水哌嗪缩合反应4 h，制得1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪。反应式如下：

该法不仅原料易得、操作简单，而且避免了使用剧毒的溴素，较适合工业化生产。

1.2.2 以对氯氯苄为原料合成[4，14]

以对氯氯苄为原料，先与苯缩合得到对氯二苯甲烷；再经溴化制得对氯二苯溴甲烷，收率为98%；最后与无水哌嗪合成1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反应式如下：

该法原料易得、成本低廉、操作简单且收率高，但使用了容易致癌的苯及毒性大的溴素为原料，对环境污染大，并不是一条理想的绿色环保工业化路线。

1.2.3 以氯苯和苯甲酰氯为原料合成[15]

以氯苯和苯甲酰氯为原料，经傅克酰化反应得到化合物Ⅳ；在金属锌/氢氧化钠催化体系下，将羰基还原成醇羟基；再经过三氯化磷的卤置换反应，得到关键中间体Ⅴ，收率为75.70%；最后与无水哌嗪缩合，得到1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反应式如下：

该法原料常见、反应平稳、容易操作、收率较高、易放大，适于工业化生产。

1.3 盐酸羟嗪的合成

结合文献[4，16，17]进行综合分析，盐酸羟嗪的合成路线大致可分为三类：

路线A：由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙醇反应合成。

路线B：由4-氯二苯溴甲烷与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪反应合成。

路线C：由1-(对氯二苯甲基)-4-羟乙基-哌嗪用氯化亚砜羟基氯代，再与乙二醇单钠反应合成。

2 合成路线的评述及选择

2.1 母体2-(2-氯乙氧基)乙醇合成路线

在2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成路线中，二甘醇单氯化法及单醚化法存在选择性差、收率低、能耗大、成本高等问题；而以1，3-二氧五环、环氧乙烷、1，4-二氧六环为原料的合成方法，分别存在原料难得、运输困难、操作危险等问题，不适于工业化生产；以硼酸和二甘醇为原料的工艺路线，不仅操作简便、原料低廉、收率高(67.4%)，而且硼酸可套用，既减少环境污染，又有经济价值，比较适合工业化生产。

因此，中间体2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成选择以硼酸和二甘醇为原料的合成路线。

2.2 母环1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪合成路线

在1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成路线中，以4-氯二苯甲酮为原料的合成路线不仅反应步骤少、原料廉价易得、收率高，而且避免致癌物苯、溴素的使用；其中4-氯二苯溴甲烷与4-氯二苯氯甲烷相比，更容易与哌嗪缩合、反应时间更短、活性更强，且每步反应物不需分离即可进行下一步反应，操作简单，是最经济也最适合工业化大规模生产的合成路线。

因此，中间体1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成选择以4-氯二苯甲酮为原料的合成路线。

2.3 盐酸羟嗪合成路线

在盐酸羟嗪的合成路线中，路线C，其中间产物都需要真空度较高的减压蒸馏，反应条件要求较高，不适于工业化生产；路线B，尽管合成工艺比较成熟，但4-氯二苯溴甲烷与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪缩合反应时有大量HBr产生，且活性比HCl大，会使化合物中醚键断裂，副反应增多，导致收率下降，经济价值较低；路线A，避免了路线B的问题，是一条比较理想的合成路线。

因此，盐酸羟嗪合成选择路线A较为适宜。即由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙醇经缩合、酸化合成。

3 结语

通过分析不同的合成路线可以看出，每条路线都有可取的地方，也有不足之处。总体而言，比较适合盐酸羟嗪工业化生产的合成路线是：首先以4-氯二苯甲酮为原料制备母环1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪，再与以硼酸和二甘醇为原料合成的2-(2-氯乙氧基)乙醇缩合，经酸化，制得盐酸羟嗪。该路线反应步骤少、操作简单、经济可行，是最有前景的工业化生产路线。

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