磨玻璃密度肺小腺癌病理亚型的Ultra-HRCT分析

陈群慧 张 杰 叶晓丹 邵晋晨 叶剑定 吴 健

早期周围型肺腺癌在HRCT上常表现为局灶的磨玻璃影(focal ground glass opacity,fGGO),而fGGO的CT表现不同可能与肺腺癌的病理分型有一定的相关性,超高分辨率CT(Ultra-HRCT)的应用,不仅提高了肺内fGGO的发现率,也更加详细地显示了fGGO的细微征象。本文收集56例最大径≤2cm,Ultra-HRCT表现为fGGO的周围型腺癌,并与手术病理对照,探讨表现为fGGO的肺小腺癌Ultra-HRCT表现与Noguchi病理类型的相关性。

方 法

1.患者资料

收集上海市胸科医院2008年6月～2011年1月期间,Ultra-HRCT发现并经手术病理证实为腺癌的最大径≤2cm的肺部孤立的局灶性磨玻璃密度结节56例,其中男性 18例,女性 38例,年龄 18～73岁,平均(52.5±11.3)岁。体检发现16例,有轻度咳嗽症状40例,伴咳痰、胸痛症状 17例。

2.CT扫描方法

所有患者均先行常规CT平扫,取仰卧位,头先进,应用Philips Brilliance 64层螺旋CT进行扫描。范围从肺尖至肺底的全部区域,两侧包括胸壁、腋窝。扫描参数:准直 0.625mm×64,螺距1.08,120kV,250mA,扫描时间5～7s,SFOV400mm,重建层厚5mm,重建间隔5mm,滤过函数C,CFOV363mm,图像矩阵512×512,采用标准算法;应用同一机器对病灶行超高分辨靶扫描,扫描参数:准直0.625×64,螺距0.64,120kV,300mA,扫描时间1～3s,SFOV 180mm,重建层厚 0.8～1mm,重建间隔 0.4～0.5mm,滤过函数F,CFOV180mm,图像矩阵1024×1024,采用标准算法或高分辨算法。

3.CT图像分析

所有CT图像在Philips工作站进行重建,纵隔窗观察窗位40Hu,窗宽 350Hu,肺窗窗位-520Hu,窗宽1450Hu。由两名高年资放射诊断医师在不知病理结果的前提下独立阅片,分别记录病灶位置,大小、密度、边缘、分叶、毛刺、胸膜凹陷、血管集束征/增粗、棘突征、空泡/支气管充气征、蜂房征等指标。当两位医师结果存在差异时,再共同阅片分析,并协商达到一致。

4.病理制片及阅片方法

标本经4%中性甲醛固定液固定24h,石蜡包埋,常规制片,HE染色。两位副主任病理科医师对所有患者的病理切片表现进行独立评阅,对每个病灶做Noguchi[1]病理分型:A型,局限性支气管肺泡癌;B型,局限性支气管肺泡癌伴局灶性肺泡萎陷;C型,局限性支气管肺泡癌伴活动性成纤维细胞增生;D型,低分化腺癌;E型,管状腺癌;F型,乳头状腺癌。当两位医师结果存在差异时,再共同阅片分析,并协商达到一致。

5.统计学方法

SPSS 10.0软件采用R×C列联分析,对磨玻璃密度结节CT形态学特征和病理Noguchi分型进行相关性统计,P＜0.05为形态学特征与病理分型的相关性具有统计学意义。

结 果

1.病灶分布及分型

56个结节中右肺36个,左肺20个;最大径4～20mm(12.9±5.2mm),中位数 12.5mm。按Noguchi病理分型可分为A型7例(图1),B型2例(图2),C型21例(图3),D型 0例,E型 7例(图 4),F型 19例(图5)。因D型例数为0,故不在以下密度及形态讨论范围内。

2.各种Ultra-HRCT征象

各病理亚型中CT征象情况见表1,统计学分析后显示发现病灶纯磨玻璃密度 (P=0.001)、分叶征(P=0.022)、毛刺(P=0.002)、棘突征(P=0.012)、胸膜凹陷征 (P=0.022)、血管集束征/增粗 (P=0.032)在各亚型中出现比率有显著差异。

2.1 纯磨玻璃密度:共15例,其中A型5例(5/7,71.43%)最多见,其他依次递减,分别为B型1例(1/2,50.00%),C型7例(7/21,33.33%),E型2例(2/7,28.57%),F型占0例(0/19,0.00%)。纯磨玻璃密度在NoguchiA-F分型中的出现率有显著性差异(P=0.001)。

表1 GGO影像学征象与病理Noguchi分型相关性

2.2 分叶:共33例,其中A型2例(2/7,28.57%),B型1例(1/2,50.00%),C型9例(9/21,42.86%),E型5例(5/7,71.43%),F型占16例(16/19,84.21%)。分叶征象在Noguchi A～F分型中呈递增趋势,且各病理亚型之间的差异显著(P=0.022),F型中分叶征象最多见。

2.3 毛刺:共13例,其中A、B型均为 0例,C型2例(2/21,9.52%),E型2例(2/7,28.57%),F型占9例(9/19,47.37%)。毛刺征象在Noguchi A-F分型中呈递增趋势,且各病理亚型之间的差异显著(P=0.002),F型中毛刺征象最多见。

2.4 棘突征:共 16例,其中A、B型均为0例,C型5例(5/21,23.80%),E型2例(2/7,28.57%),F型占9例(9/19,47.37%)。棘突征在Noguchi A-F分型中呈递增趋势,且各病理亚型之间的差异显著 (P=0.012),F型中棘突征象最多见。

2.5 胸膜凹陷征:共24例,其中A型2例(1/7,14.28%),B型1例(1/2,50.00%),C型7例(7/21,33.33%),E型2例(2/7,28.57%),F型占13例(13/19,68.42%)。各病理亚型之间的差异显著 (P=0.022),F型中胸膜凹陷征最多见。

图1 NoguchiA型肺泡细胞癌。A.超高分辨率CT示左上肺前段直径约14mm纯磨玻璃(pGGO)结节,类圆形,边界清楚,密度较匀,其内清晰可见肺纹理。B.低倍镜(10×10)示肿瘤大部分区域肺泡结构完整,肺泡间隔增宽,异形的肺泡上皮细胞呈钉突状沿肺泡壁伏壁生长,无间质及血管浸润。

图2 Noguchi B型肺泡细胞癌。A.超高分辨率CT示右肺上叶后段12mm×9mm左右以磨玻璃密度为主的混合磨玻璃(mGGO)结节,类椭圆形,边界清楚,密度不均匀,其内隐约可见肺纹理,邻近胸膜受牵拉。B.低倍镜(10×10)示肿瘤大部分区域肺泡结构完整,肺泡间隔增宽,部分肺泡腔萎陷,异形的肺泡上皮细胞呈低柱状沿肺泡壁伏壁生长,无间质及血管浸润。

图3 NoguchiC型肺泡细胞癌。A.超高分辨率CT示右肺上叶后段直径约5mm混合磨玻璃(mGGO)结节,类圆形,边界清楚,密度较均匀。B.低倍镜(10×10)示肿瘤细胞沿肺泡壁伏壁生长,部分肺泡腔萎陷,伴间质内纤维中度增生。

2.6 血管集束/增粗:共32例,其中A型1例(1/7,28.57%),B型0例,C型11例(11/21,52.38%),E型4例(4/7,57.14%),F型占16例 (16/19,84.21%)。血管集束/增粗征象在NoguchiA-F分型中呈递增趋势(B型除外),且各病理亚型之间的差异狭窄(P=0.032),F型中血管集束/增粗最多见。

2.7 边缘清楚(P=0.094)、空泡/支气管充气征(P=0.746)、蜂房征(P=0.423):在各病理亚型均可见,差异无统计学意义。

3.病理Noguchi分型与影像学表现

本组9例A、B型病灶中,77.77%(7/9)为单纯BAC,纤维镜下显示肺泡结构基本存在,部分肺泡腔被撑大,内含不等量残留气体及少量细胞,部分肺泡萎陷,肺泡间隔增宽伴纤维组织轻度增生。肿瘤细胞为异常分化的Clara细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞,沿着尚存的肺泡壁生长,无间质、血管、胸膜侵袭的证据。C型中,BAC52.94%(9/17),其余为含BAC的混合型腺癌,后者部分肺泡萎陷,肺泡间隔增宽明星,伴活动性成纤维组织增生,故Ultra-HRCT上表现为mGGO,实性密度主要为纤维组织成分。7例E型中,肿瘤细胞由立方或矮柱状细胞组成,异形度较BAC明显增大,细胞数目明显增多,含有不同比例的腺管、腺泡样结构,肺泡腔内局部见黏液成分,病灶中见排列致密,结构紊乱的纤维组织,局部间质内见肿瘤细胞浸润,故在Ultra-HRCT表现中表现为纯磨玻璃比例较少。19例F型的病理特征是二级或三级乳头状结构取代其下的肺泡结构,肿瘤细胞密实堆积生长,细胞分化较差,纤维组织成分多而致密,在Ultra-HRCT表现中,F型无1例表现为纯磨玻璃成分。

讨 论

1.fGGO的影像学表现

fGGO是一种非特异性影像表现,炎症、出血、局灶性纤维化、肺癌和不典型腺瘤样增生等各种原因造成肺泡含气量下降或肺泡未被完全填充改变,在HRCT上均可形成fGGO[2],表现为肺窗上局限性云雾状高密度影,病灶内血管和支气管仍清晰可辨,CT值约-300～-500Hu(正常肺组织-700Hu左右);纵隔窗上病灶往往不能显示或仅能显示磨玻璃样病灶中的实性成分[3]。pGGO表现为边缘清楚的均一半透明密度,而mGGO呈现为磨玻璃样病灶伴有中央条状、片状、带状致密影[4]。本组56例Ultra-HRCT扫描病例中,pGGO共15例,mGGO41例,GGO病变CT值约-350～-550Hu。

2.fGGO周围型小肺癌的病理学改变

Kushihashi等[5]研究发现HRCT呈现为fGGO的肺腺癌的病理基础为肿瘤细胞沿肺泡间隔生长,肺泡壁增厚,但肺泡腔未完全闭塞,内可有少量黏液或脱落的肿瘤细胞(伏壁式生长),而fGGO中的实性成分主要由纤维化或塌陷的肺泡结构引起。fGGO尤其跟BAC伴或不伴局灶性肺泡萎缩、活动性成纤维增生密切相关[6]。本组56例磨玻璃结节中,单纯BAC17个,含BAC的混合型腺癌28例 (BAC伴腺泡样癌8个,BAC伴乳头状癌7个,BAC伴腺泡样癌及乳头状癌13个),病理切片所示BAC替代肺泡上皮的肿瘤细胞沿肺泡壁伏壁生长、肺泡间隔增厚及肺泡腔气体减少与HRCT上的fGGO相对应。肿瘤细胞或上皮细胞增生的程度、肺泡间隔增厚程度及肺泡腔内气体的含量不等,是导致mGGO在HRCT上密度不均匀的病理基础。不含BAC的11例腺癌(腺泡样癌伴乳头状癌8个,腺泡样癌2个,乳头状癌 1个)均含少量GGO,其中9例病理表现为肿瘤浸润性生长,且分化程度不均一,在肿瘤细胞分化较差、镜下表现致密的癌组织内夹杂着分化较高且局部肺泡腔残存的组织及少量正常肺泡组织,在HRCT表现为GGO;另2例不含BAC的腺癌伴周边少量出血,也是造成CT表现为mGGO的原因之一。

3.fGGO小肺癌CT表现与Noguchi病理分型

Noguchi分析了236例最大径≤2cm的周围型小腺癌,总结出HRCT上A、B型主要表现为pGGO,而D、E、F型呈现为实性密度,NoguchiC为GGO中最常见的类型,部分表现为fGGO,部分为实性密度。本组共有9例A、B型,其中 6例为pGGO,另 3例中GGO含量也均＞ 50%;C型21例,占总数的37.50%,为fGGO中最常见的类型,与Noguchi报道一致;E、F型26例,以软组织密度为主,但均有少量GGO,与Noguchi报道不完全一致。张国桢等[7]对BAC及混合型肺腺癌的CT和病理对照研究发现,肿瘤的生长方式是:当肿瘤细胞沿肺泡壁覆壁生长而无肺泡塌陷时,在CT上则表现为pGGO,即Noguchi A型;当肿瘤细胞继续沿肺泡壁覆壁生长,层层覆盖后,伴有完全性肺泡塌陷,则进一步演变为Noguchi B型,进而再发生弹性纤维中重度增生,网状结构断裂时,也即形成NoguchiC型。但在CT影像上无论是B型还是C型都表现为pGGO或mGGO,多数可见分叶。本研究组中未发现含GGO的NoguchiD型病例,考虑低分化腺癌的肿瘤细胞排列密实拥挤,肿瘤呈实性结节向周围膨胀性生长,与正常肺组织形成清楚分界,但肿瘤内不存有含气肺泡腔结构,故缺乏GGO表现。

Ultra-HRCT上肿瘤分叶征象的病理基础是肿瘤边缘各部位细胞分化程度不一,生长速度不同所致。本组7例A型均为低度恶性的BAC,故出现分叶征象的比例最少(28.57%),19例F型中均含细胞分化较差的乳头状癌,恶性程度高,故出现分叶征象的比例最多(84.21%)。

毛刺征表现为自结节边缘向周围伸展的放射状、无分支、直而有力的细短线条影,近结节端略粗;基底宽于2mm称为棘突征[8-9]。有研究表明BAC或以BAC为主的混合性腺癌的毛刺是由于肿瘤内部纤维化或肿瘤的浸润性生长方式所致[10-11]。病理上可见肿瘤组织沿血管支气管向外浸润,同时见炎症反应及纤维组织增生,肿瘤收缩牵拉周围的小叶间隔形成毛刺或棘突征。本组7例A型、2例B型细胞分化均较好,恶性程度较低,镜下病理均未见周围组织外侵,故毛刺及棘突征均为 0例,而E、F型中,细胞分化较差,纤维组织成分明显增多,肿瘤向周围肺组织、间质、淋巴管、小血管侵袭,局部见淋巴细胞浸润,尤以F型为著,故毛刺及棘突征出现的比例在E、F型中均偏高,以F型最高(毛刺征84.21%,棘突征47.37%)。

胸膜凹陷征在大体病理见脏层胸膜局限凹陷皱缩,中央皱褶区常呈“V”形。胸膜无明显增厚。镜下表现为病灶小叶间隔及胸膜下间质内纤维组织增生,局部瘢痕收缩所致[12],为早期周围型腺癌的特征性改变,本组病例在Noguchi F型中最多见,推测与其病灶内活跃的纤维组织增生有关。

血管集束征主要病理改变为恶性肿瘤内纤维结缔组织增生,将附近支气管动脉和其他小动脉牵拉向结节或将其卷入结节而形成[13]。有以下几种情况:①一支或几支肺内血管达肿瘤内或穿过肿瘤;②肺内血管受病灶牵拉向肿块方向移位,多为多支血管;③肺内一支或多支气管到肿瘤边缘截止。此征象在本组病例Noguchi C、E、F型中递增出现,比例均超出 50%,以F型最高(84.21%)。

边缘清楚、空泡/支气管充气征、蜂房征,在各病理亚型之间的差异无统计学意义。空泡征是指病灶内1～2mm的透亮区,形状可以不规则。其病理学基础为未被细胞充填的正常含气肺组织;未完全闭合或扩张的小支气管;被肿瘤组织溶解、破坏与扩大的肺泡腔。支气管充气,扩张、迂曲与肿瘤的成纤维作用和伏壁生长的特性相关。磨玻璃密度灶中蜂房的形成与肺泡腔内残存含气肺组织和被肿瘤组织溶解、破坏及牵拉的肺泡腔有关[14]。

本研究存在材料选择的偏倚,由于仅包含单发磨玻璃密度结节,多发磨玻璃和(或)实性结节未纳入研究,BAC存在多中心起源的可能性未能讨论;另一方面,Noguchi D型结节在病理上定义为实性结节,本组未包含实性结节,因此在统计中Noguchi D型为0例。

总之,磨玻璃密度肺小腺癌形成的机制复杂,影像肿瘤的形态学特征涉及肿瘤本身的生物学、组织学和其他诸多因素。影像学超高分辨率形态学表现只作为初步的探索,诸多相关因素和机制尚有待进一步研究。

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