乳安凝胶膏剂成型工艺

傅静娟 刘志辉 常星洁 贾 媛

1．南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029;2．南京中医药大学，江苏 南京 210029

乳安凝胶膏处方是在临床上使用多年、疗效确切的医院验方，由淫羊藿、延胡索、丁香、肉桂四味中药经提取加工制成，主要用于治疗乳腺增生疾病，效果显著。在凝胶膏剂成型工艺研究中一般先进行空白基质的研究，再根据优选的空白基质工艺方法与条件进行含药基质的研究，现将乳安凝胶膏剂成型工艺研究报道如下。

1 仪器与试药

BP－211D型电子分析天平 (德国Sartorius);数显恒温水浴锅HH－4(国华电器有限公司);涂布器 (自制);初黏力测定仪 (自制);剥离强度测定仪 (自制)。

卡波姆940(南京赛普高分子材料有限公司);CMCNa(成都科龙化工试剂厂);聚丙烯酸钠 (国药集团化学试剂有限公司);聚乙烯醇1750(上海试剂一厂);三乙醇胺 (江苏洪声化工厂);甘油 (徐州试剂厂);1，2－丙二醇 (上海久億化学试剂有限公司);蒸馏水 (自制)。

2 方法与结果

2.1 正交优选空白凝胶膏剂基质配比

2.1.1 正交试验因素水平的确定

在本处方中以卡波姆、PANa、CMC－Na为黏合剂，成膜剂为PVA，保湿剂为甘油、丙二醇。采用正交设计方法，以黏着度、剥离度为指标进行优选，在预试验的基础上，对其用量范围进行考察，确定了各基质配比的水平。因素水平表见表1。

表1 因素－水平表

2.1.2 空白凝胶膏剂的制备

称取配方量卡波姆均匀分散于一定量水中，放置过夜使充分溶胀，次日取溶胀好的卡波姆于50℃水浴中搅拌数分钟，用三乙醇胺调pH至8.0，再搅拌数分钟，作为Ⅰ相。称取配方量PANa，均匀分散于配方量甘油中，加入一定量20℃水浸泡过夜，水浴加热充分溶胀，作为Ⅱ相。称取配方量PVA加一定量20℃水，浸泡过夜后，放于90℃左右的水浴上加热至澄明，称取配方量CMC－Na，均匀分散于配方量丙二醇中，适量20℃水浸泡过夜后水浴加热使充分溶胀，低速搅拌下加入PVA溶液，60℃水浴搅拌均匀后作为Ⅲ相。Ⅱ相+Ⅲ相→混匀+Ⅰ相→常温放置两天→涂布于无纺布上，厚度约为1mm，面积8cm×5cm→盖膜→35℃烘 4.5h。

2.1.3 质量评价指标测定

本试验对乳安凝胶膏剂的质量评价为综合性的评价指标，包括黏着度、剥离度和均匀性、涂展性、膜残留量、渗布情况及皮肤追随性的感官指标为主要指标。

(1)滚球试验

参照2010版中国药典，采用滚球试验装置，从倾斜角为30°的光滑木质斜面上把8号不锈钢球滚下记录钢球经过的距离，距离越长，初黏力越小。检测结果中以测得的最小值为满分4分，其余与之相比计算得分。

(2)剥离度试验

剪取成型的凝胶膏剂样品5块，37℃加热30min，取出贴于酚醛板上，用重850g的橡胶圆筒滚压3次，取出以300mm/min的速度作180°角剥离，取5个样品测定均值。检测结果中以测得的最大值为满分4分，其余与之相比计算得分。

(3)综合感官评价

膜残留性，成型凝胶膏剂五片，180°剥离后，残留在聚乙烯薄膜上的量，满分0.5分;均匀性，所制备的膏体均匀、细白、无颗粒状胶团，满分0.5分;皮肤追随性，将成型的凝胶膏剂贴于手腕背部，用力甩10下不脱落，满分0.5分;涂展性，用自制涂布器涂布时，抛锚性好，膏体均匀不断条为佳，易涂布，不透过背衬。以上每项指标为0.5分，共2分。

(4)正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。

表2 空白基质正交试验及结果

表3 方差分析结果

(5)结果分析

从方差分析表可知，卡波姆、RANa、CMC－Na对黏着度和剥离强度影响显著，差异具有统计学意义 (P＜0.05)。结合直观分析可选择A3B4C3D4E5，表3结果表明，A＞B＞E＞C＞D。即卡波姆1.5g，PANa2g，PVA1.5g，CMCNa1.6g，丙二醇和甘油 (1∶1)22m l。

(6)验证试验

按优选工艺和最佳配比制备空白凝胶膏剂，结果见表4。

表4 验证试验结果

验证试验结果表明，优选试验得出的基质配方可行，各项指标均符合外用贴敷的要求。

2.2 含药基质研究

含药量是影响凝胶膏剂成型因素之一。含药量太高，赋形性差、黏性差，影响凝胶膏剂的成型和稳定性。含药量太低，影响疗效，同时还造成基质浪费。根据处方量，考察加入不同比例的药物后凝胶膏剂的性能，以确定适合的比例。

制备基质与药物配比分别为3∶1，2∶1，1∶1的凝胶膏剂，制法同空白基质研究。测黏着度、剥离度。测量方法和评分方法同2.1.3。

比较三者的黏着度、剥离度、感官指标得分，结果见表5。

表5 基质与药物配比对凝胶膏剂的影响

上述试验结果可以看出，当基质:药物=1∶1时，初黏力、剥离强度和感官指标均不理想;当基质:药物=2∶1时，黏着度、剥离强度和感官指标都优于基质－药物 (1∶1)的相应值;当基质:药物=3∶1时，虽然黏着度和剥离强度较优，但是感官指标较差。综上所述，确定基质与药物的比例为 2∶1。

3 讨论

3.1 黏着剂

本试验采用的是由羧甲基纤维素钠 (CMC)、聚丙烯酸钠 (PANA)、卡波普 (Cbaropol)分别各自溶胀后按一定比例混合而成，这样可以使黏着剂得到充分溶胀，制成的膏体均匀，细腻，易于涂展;由于卡波普分子中含56%～68%的羧酸基团，可用无机或有机碱性物质中和，形成凝胶，中和后的水凝胶在pH为6～11时最黏稠，本试验采用用三乙醇胺调卡波普的为8.0，再与羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠以一定比例混合，最后胶液的PH值为6.5左右，这既是保持药物稳定的最适宜pH值，又适合皮肤给药，避免对皮肤刺激性。在制备工艺条件下，一定保证慢速搅拌，可避免产生过多的气泡或者产生较大的剪切力影响凝胶膏剂黏性，而影响制剂的质量。

3.2 溶胀过程

试验中发现，将水溶性高分子材料直接置于水中溶胀，有时会形成凝胶团，无法实现无限溶胀。所以，我们尝试先将高分子材料分散在甘油或者其它不相溶液体中，水溶性高分子分散快速均匀，再向分散体中缓慢均匀加入20℃水后，加热充分溶胀，可以形成均一稳定的凝胶状基质。故本试验将PANa和CMC－Na分别分散在保湿剂甘油和丙二醇中，加20℃蒸馏水浸泡后加热溶胀，再与其它物料混合效果较为满意。

3.3 填充剂与含药量

凝胶膏剂中常加入填充剂以便成型，常用的有高岭土、微粉硅胶、氧化锌等。预试验发现加入高岭土和氧化锌后，基质不易混合均匀。考虑到中药浸膏本身具有一定的成型性，可用来替代填充剂，相对提高含药量，又可避免辅料可能对药物或药物成分的干扰和影响。

含药量也是影响凝胶膏剂成型的重要因素。中药浸膏加入后对凝胶膏剂的性质有显著的影响，故考察加入不同比例的浸膏后凝胶膏剂的初黏力、剥离强度以及感官指标(加入的浸膏量换算成处方比例的原生药量)，以确定适合的比例。结果见表5，可知，当基质:药物为2:1时，该凝胶膏剂黏着力最大。因此，确定该凝胶膏剂中基质:药物为 2∶1。

3.4 涂布方式

试过先将凝胶膏剂涂布在无纺布上，隔日再盖上背衬，发现会有较多水分透过无纺布，使无纺布皱褶，影响凝胶膏剂的外观和均匀度。使用本文方法，可使得凝胶膏剂在涂布前水分适当挥散，用自制涂布机涂布后，低温烘数小时，这样可减少甘油透过无纺布的几率，烘好后的凝胶膏剂外表美观，保湿性好，黏性符合规定，且剥离后在皮肤上无残留。