超微量肝素辅助治疗微循环障碍疾病的疗效观察

梁大康 刘卫周 曾少强

微循环是循环系统最基层的结构和功能单位,微循环的基本功能是进行血液和组织液之间的物质交换。当微循环的血流量与组织器官的代谢水平不相适应时，组织器官的血液灌流量减少，将会直接影响各器官的生理功能，我们称之为微循环发生障碍。急性微循环障碍是各类休克引起一系列脏器功能异常的共同病理基础［1］。临床上在各种休克诱因的情况下出现下列异常，可诊断为脏器有效循环灌注不足：①非心肺疾患所致的低氧血症PaO2＜60mmHg或PaO2/FiO2＜300；②急性神志改变，持续1小时以上；③置尿管监测尿量＜1ml/（kg.h），1小时以上；④高乳酸血症（大于实验实高限值）［2］。

1 资料与方法

1.1 病例选择 自2010年3月～2011年5月在我院儿科及ICU住院符合上述诊断标准的微循环障碍病儿按随机数字表法随机分为治疗组和对照组，剔除资料不全和存在出血倾向的患儿后共78人。两组病例按小儿危重症评分法又分为轻型组（危重症评分＞80分）和重型组（危重症评分≤80分）。患儿的资料如表1所示：两组在性别、年龄、原发病、危重症评分等资料在统计学上的差异无统计学意义(P＞0.05)。

两组在性别、年龄、原发病、小儿危重症评分的差别均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

表1 符合诊断标准的微循环障碍病例各项资料

1.2 治疗方法 两组病例均按脓毒性休克治疗指南2008版给予充分液体复苏(第1小时内先生理盐水20ml/kg，10～20min内推注，评估心率、脉搏、血压、毛细血管再充盈时间CRT等，若循环无明显改善，再给予第2剂、第3剂，每剂均为10～20ml/kg，总量达到40～60ml/kg)；给氧及呼吸支持；应用血管活性药物(多巴胺、多巴分丁胺、654-2、肾上腺素等)；病因治疗，尽早使用广谱抗生素；当疑有肾上腺皮质功能不全或急性呼吸衰竭综合征或出现儿茶酚胺抵抗时应用小剂量皮质激素。治疗组在以上常规治疗的基础上加用肝素，4～6u/（kg.次），静脉或皮下注射，好转后减少注射次数直至停用，连用2～5天。两组均定期监测患儿的尿量、皮温和CRT、精神状态、乳酸值。分别于第24、48、72小时采血观察PLT、PT、APTT、TT、Fbg、DD等指标。并统计治疗最后各自发生DIC个数、死亡率、平均住院时间。

1.3 疗效判定标准 (1)精神状态：小婴儿由少吃少哭少动变为哭闹及食欲好转，较大儿童由表情淡漠、反应迟钝变为神情活泼对答自如或由昏迷变为较轻的意识障碍甚至清醒为有效;(2)尿量由＜1ml/(kg·h)持续1小时以上变为稳定地＞1ml/(kg·h)为有效；(3)皮温及CRT：由苍白或花斑、CRT延长＞2秒变为足背博动有力、皮肤红润，皮温暖和、CRT＜1秒为有效;(4)血乳酸：血乳酸下降到4mmol/L以内为有效。如果上述指标均改善并混合静脉血氧饱和度＞70%，我们认为脏器有效灌注得到改善。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料用（±s）表示，均数的差异采用t检验。计数资料用例数、百分率描述，采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状及乳酸值

两组分别在治疗24、48、72小时后观察到精神状态、尿量、皮温及CRT、及乳酸等指标，发现精神状态在前48小时差异无统计学意义，但72小时后治疗组好转率优于对照组(P＜0.01)，尿量恢复三个时段的比较无差别，但可以看出24小时内尿量的改善率比较高，可能与早期充分的液体复苏有关，两组的差异无统计学意义(P＞0.05)，而皮温、皮肤颜色及末梢循环恢复时间早期好转率较少，48小时后治疗组优于后者，两者差异有显著统计学意义(P＜0.01)，乳酸正常病例也随着治疗的进行逐渐增多，两组的差别后两个时段有显著统计学意义(P＜0.01)。结果如表2所示。

表2 治疗组和对照组各观察指标分别在24h、48h、72h三个时段有效例数的比较

表3 治疗组和对照组三个时段血小板计数及PT、APTT的比较

表4 治疗组和对照组三个时段TT、FIB、D-D的比较

2.2 凝血功能方面

血小板数量（PLT）三个时段的比较治疗组均好于对照组(P＜0.01)，凝血酶原时间（Pt）及活化部分凝血活酶时间（APTT）治到72小时后差异才有统计学意义(P＜0.01)，凝血酶时间（TT）及D-二聚体量48小时后的差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组三个时段纤维蛋白原（FIB）的比较均无差别(P＞0.05)，结果如表3、表4所示。

2.3 病情转归方面

治疗组与对照组DIC的发生率分别为28.9%、45%，差异无统计学意义(P＞0.05)，死亡率为21.1%、42.5%，两者差异有统计学意义（P＜0.05），而在平均出院时间上两组比较有显著统计学意义（P＜0.01），结果如表5所示。

表5 治疗组与对照组DIC的例数、死亡例数及平均出院时间的比较

3 讨论

组织灌注不良，微循环障碍是各种休克引起脏器功能损害的共同病理基础，而休克的发生发展是全身炎症反应、凝血/纤溶系统障碍和免疫功能紊乱等诸多因素相互作用的结果［3］，凝血障碍不仅是脓毒血症的并发症或严重结局，而且是贯穿休克的全过程，是引起DIC及多系统脏器功能衰竭（MSOF）的关键因素，使用抗凝治疗可以降低严重脓毒血症的病死率已得到证实。肝素是一种抗凝剂，通过提高抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的活性而起作用，并有减轻水肿、低氧血症等的抗炎作用，同时因为带大量的负电荷阻止血小板及红细胞粘附聚集，降低血液粘稠度，改善微循环。对阻止微血栓的形成及多器官灌注障碍，防治进一步发展为DIC及多脏器功能障碍综合征（MODS）有重要意义［4］。

使用超微量是因为肝素是通过AT-Ⅲ而起作用，循环使用本身不被消耗，有学者证实中和1∪的xa比中和1∪的凝血酶所需的肝素少70倍，所以小剂量的肝素足够。而且DIC时各凝血因子水平低下，剂量大有增加出血的风险［5］。

本项研究在常规治疗基础上加用超微量肝素，与常规治疗组比较，发现除尿量外，精神状态、皮温及CRT、及乳酸等指标在治疗48或72小时后改善得更显著，而在凝血各项指标上除Fbg外PLT、PT、APTT、TT及DD的比较差异亦有统计学意义。在充分的液体复苏、血管活性物质、抗感染等基础上早期使用肝素可及时地抑制炎症介质的释放，减轻凝血级联反应的激活，提高抗凝能力及促进纤溶的恢复，抑制大量的纤维蛋白形成及微血管血栓形成，有效地阻止广泛的器官栓塞、坏死，防止进一步发展为MODS［6］。本项研究虽然DIC发生率差异无统计学意义，但与对照组相比病死率低，平均出院时间短，两者比较差异有统计学意义，进一步佐证了肝素有阻碍MSOF的发生，改善预后的观点。通过两组PLT、PT、APTT、TT、Fbg及DD指标的观察，凝血功能非但没变坏相反有所好转，并没有增加出血的风险，可能与肝素阻止凝血初期凝血因子的激活，阻断凝血酶的形成，阻碍纤维蛋白原变成纤维蛋白，从而使凝血因子消耗减少有关。

综上所述，我们认为在常规治疗的基础上加用超微量肝素有助于临床症状的恢复，减轻凝血因子的激活，提高抗凝能力及促进纤溶的恢复，抑制微血管血栓的形成，阻止广泛的器官栓塞、坏死，阻碍MSOF的发生，从而改善预后。

［1］何征宇,皋源,王祥瑞，等.早期液体复苏综合治疗感染性休克的临床观察[J].临床麻醉杂志,2008,224：11-12.

［2］胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2002：2520-2521.

［3］姚咏明，孟海东.严重脓毒血症抗凝治疗的新认识[J].中华儿科杂志,2006,44：569-571.

［4］刘春峰.凝血障碍在重症脓毒血症发病机制中的作用与治疗对策[J].中国实用儿科杂志,2007,22：563-566.

［5］袁壮.危重患儿DIC与肝素治疗的进展[J].小儿急救医学,2001,8：203.

［6］杨树杰，易海英，甘斌.超微剂量肝素早期治疗新生儿脓毒症的疗效探讨[J].武汉大学学报（医学版）,2010,31：657-658.