脑利钠钛在多种疾病进程中的综合评估作用

武彩娥

利钠肽是心血管系统分泌的肽类，其主要功能是调节心血管系统的稳定，随着利钠肽类基础研究的深入和其临床应用的拓展，人们发现利钠肽系统的作用并不仅局限于利尿、利钠、舒张血管，还具有抗心肌纤维化、调节炎症反应、脂肪生成等多种作用。

利钠肽系统起码由3个配体及其受体组成［1］:心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)，脑利钠肽或B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和 C型利钠肽(C－type natriuretic peptide，CNP)，及其利钠肽受体(natriuretic peptide receptor，NPR)，包括鸟苷酸环化酶A受体(guanylate cyclase A，NPR－A)，鸟苷酸环化酶B受体(guanylate cyclase B，NPR－B)和清除作用 C 受体(NPR－C)。ANP、BNP 和 CNP 这 3个配体都有受体选择性。ANP为钠尿肽的原型，主要由心房，也可以由心室及中枢神经系统产生，并分泌入循环，作为一种心脏激素。CNP主要分布于中枢神经系统和垂体［2］，心脏和血浆难以测量。BNPs是近年来研究及应用较为广泛的心脏激素，越来越多的资料表明，血浆BNPs水平是集血流动力学异常、炎症和预后状态的综合指标。下面就BNPs基础研究和临床应用方面进行综述。

1 BNPs的基础研究

BNPs包括了BNP及其代谢产物BNP前体(proBNP)、氨基末端proBNP(NT－proBNP)。BNP 首先是从猪脑分离而出，因物种不同其分子大小不同。在人和鼠类，产生BNP最重要的位置是心室，BNP也可作为心脏激素释放入循环系统。BNP的基因存在于1号染色体短臂的末端，它包括3个外显子和2个内显子。BNP通过与内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏内皮细胞、成纤维细胞上的NPR－C结合发挥作用或被清除。proBNP由108个氨基酸组成，存在于心室肌的一些分泌颗粒中。通常当心室肌受到牵张或室壁压力增大时，储存的proBNP即分泌释放，并很快分解为无活性的由76个氨基酸组成的NT－proBNP和有内分泌活性的32个氨基酸组成的BNP。多种因素调节BNP基因表达和分泌，如血管紧张素Ⅱ、内皮素、细胞因子尤其是白细胞介素 1β(interleukin－1beta)、促心肌素1以及白血病抑制因子等。NPR－A大量存在于大血管，BNP通过与具有高度亲和力的靶细胞表面受体NPR－A相互作用，发挥利钠、利尿、降压及舒张平滑肌的作用，是肾素－血管紧张素－醛固酮系统的天然拮抗剂，也可抵制后叶加压素及交感神经的保钠、保水、升压作用。除此之外，BNP还通过细胞外信号相关酶的信息系统抑制纤维化反应，如抑制转化生长因子诱导的细胞分化和胶原、纤连蛋白的产生，对心肌纤维化有直接的抑制作用。

生理状态下，正常人群的血浆BNP水平大约为血浆ANP水平的1/6，BNP从循环中清除的速度也明显慢于ANP。年龄、性别、遗传因素均可以影响BNP的水平。NT－proBNP主要在肾脏清除。由于BNP分子量小、体内半衰期短(22 min)、体外稳定性差，在EDTA抗凝血浆中，室温2 h下降20%、4 h就迅速降解、4℃ 24 h降解、－20℃半衰期可以延长至48 h。因此标本采集后应立即冰浴送检、4℃离心、上机后0.5 h完成检测。

2 BNPs在心血管疾病中的临床意义

在心力衰竭(心衰)、肾功能衰竭(肾衰)、高血压、感染和炎症等病理状态下，不仅BNP分泌显著，而且BNP从循环中清除的速度也受到不同程度的影响，从而导致其血浆水平的显著升高。近年来，随着BNP临床应用的扩展，发现许多影响心脏整体功能、心肌功能的疾病，均伴随有 BNP或其代谢产物NT－proBNP 的升高。

2.1 BNPs与冠心病 BNP的水平可以作为评价冠心病、心绞痛患者冠状动脉病变的严重程度、心绞痛危险分层和心功能分级的辅助指标;当发生心肌梗死时，血浆BNP升高，杨跃进等［3］随访了264例急性心肌梗死(AMI)，同时评价肌酸激酶同工酶(CK－MB)、BNP等指标作为预测死亡的价值，结果发现与传统指标相比，BNP水平能够预测AMI患者心源性死亡的风险，且预测作用最佳。最近的证据也表明:血浆BNP水平微小的升高是冠心病患者心脏事件和死亡的长期危险因子。

2.2 BNPs与充血性心衰 BNPs在心功能不全患者的诊断、治疗和进展评估方面发挥着越来越广泛的作用。BNPs与血流动力学参数［4］，心衰存活分数、心衰患者再住院的风险等显著相关。充血性心功能不全患者，由于压力及容量负荷的增加，心室壁受到拉伸，心房和心室的心肌细胞合成和释放ANP、BNP增多，使循环中 ANP、BNP以及 N－末端的 NT－proBNP、NT－proANP 均增加。但是经质谱法检测到的急性失代偿心衰患者血液循环中BNP，与内源性BNP的分子结构略有差异，提示心衰患者血浆BNP活性可能下降或是已经失活。急性心衰患者循环BNP水平不仅与心室压力、容积负荷有关，而且也与NYHA功能分级有关，尽管通过BNP水平尚难以辨别心衰是失代偿性还是代偿性的。

基于BNP水平的心衰相关症状鉴别诊断表明:一系列非心脏因素也能够导致BNP中度升高(血浆100～400 pg/ml)，因此，当 BNP或NT－proBNP升高时，仍然需要通过超声心动图明确心衰的病因学。Bettencourt等［5］研究结果显示，在心脏舒张功能不全缺乏合适诊断标准的情况下，检测血浆BNP水平将有助于心脏舒张功能不全的诊断。但是，由于它对收缩性心衰和舒张性心衰两者无鉴别意义，只有在排除了收缩性心衰的基础上，BNP浓度的升高对舒张性心功能不全才有一定的诊断价值，故BNP应与超声心动图等其他检查手段结合起来应用。研究结果显示:同对照组相比较，充血性心衰患者，尿液NT－proBNP分泌降低，并且与血浆NT－proBNP负相关。在充血性心衰患者，尿液NT－proBNP与肾血流量相关而不是与估测的肾小球滤过率相关。充血性心衰患者 NT－proBNP抬高需要从心肌负荷的增加和尿排泄的减少两方面来解释。

一般来说，急性呼吸困难病人BNP血浆水平＜100 pg/ml可以作为诊断急性心衰的负向预测值，然而，在＞20%的长期稳定的慢性心衰病人，可以观测到正常水平的标记物，也就是说，对心脏病人BNP水平升高并无严格特异性，同样在慢性代偿的充血性心功能不全，血浆BNP的变化缺乏敏感性［5］。

2.3 BNPs在围手术期心肾功能状态的预后评估 BNPs在围手术期心肾功能预测方面有很大的价值［6］。在外科进行心肺转流术(cardiopulmonary bypass，CPB)病人，其术前及术后第3天BNP与CI有显著的负相关，术前高水平的BNP是围手术期心肾功能损害的潜在的危险因子，术前及术后测量利钠肽类能够帮助预测心脏手术病人术后心脏功能和预后不良事件，而且，能够进一步提高常规危险评估手段预测预后的水平。

2.4 BNP在心律失常发生及转复中的预测价值 术前BNP或NT－proBNP水平能够预测心脏外科手术后房颤发生的概率;联合BNP、C反应蛋白及前胶原还能够评估心肌梗死后置入埋藏式心脏转复除颤器患者发生室速的危险。

Wozakowska－Kaplon 等［7］共 观察了43例成功进行电转复的无心衰患者，与无房颤的对照组相比较，持续房颤患者的基础 NT－proBNP和BNP水平升高，电转复24 h后，血浆BNP水平下降，而 NT－proBNP无明显降低。在随后的18月随访期间，21例(49%)患者仍维持窦性节律;在持续性房颤患者血浆NT－proBNP和BNP水平升高;窦性节律转复和血浆BNP降低相关，而与NT－proBNP无关。基线水平的BNP和NT－proBNP并不能预测长期窦性节律的保持［7］。

2.5 BNPs与瓣膜性疾病 早期瓣膜性疾病患者往往缺乏临床症状，而BNPs能够较早地反映瓣膜性疾病可能存在及其严重程度，升高的BNPs水平与心功能的代偿能力、瓣膜疾病的严重程度以及临床预后有关［8－9］。BNP 水平与主动脉瓣狭窄的严重程度指标如跨瓣压差、瓣口面积等相关，同样与左室后负荷相关(如收缩末室壁厚度、左室肥厚的程度)，与左室射血分数(EF)呈负相关。Gerber等［10］研究了跨瓣压差＞25 mmHg的主动脉瓣狭窄患者，其狭窄程度、左室腔、右室大小、右室压力与 BNP、NT－proBNP 密切相关。二尖瓣狭窄患者血浆BNP浓度升高，而在成功地球囊扩张后血浆水平下降;而在二尖瓣关闭不全患者血浆BNP水平升高，但是无法区分缺血还是非缺血引起，在可疑左室功能减退患者的血浆BNP水平与二尖瓣关闭不全的严重程度相关［11］。

目前对孤立性重度三尖瓣反流(TR)患者的血浆BNP水平的决定因素，以及BNP水平变化在瓣膜修复手术后转归的预测价值了解很少。Yoon等［12］研究小组前瞻性地选择了39例进行瓣膜修复术的重度孤立TR患者，线性回归分析显示左室EF和右室舒张末容积是BNP水平最重要的决定因素(P＝0.002，R2＝0.315)。根据受者作用特征(ROC)曲线，以截断值200 pg/ml来预测术后心性死亡，其敏感度为80%，特异性为85%，BNP＜200 pg/ml患者的1年生存率为96%，而BNP≥200 pg/dl患者的生存率为53%(P＝0.001)。升高的BNP预示着修复术后不良事件发生的增加，因此，BNP水平应该纳入孤立性TR病人临床评估和危险分层过程中。

2.6 BNPs与心肌炎症 在心肌炎症反应过程中，炎症反应产生相对特异性的细胞因子，导致了心脏ANP和BNP产生失调，而这一进程是血管紧张素Ⅰ受体依赖的［13］。心脏BNP产生与炎症及血管紧张素Ⅱ相关，一系列的体内试验表明在心肌炎症反应过程中BNP上调。在心脏同种异体移植排斥反应中，心肌炎症反应导致的BNP升高显著不同于心肌炎容量或压力负荷增加导致的BNP上调，因为在后两者的病理过程中，心脏ANP、BNP的产生、血浆水平均是增加的，而选择性的血浆BNP增加，可能是炎症的常见特征。事实上，血浆 ANP和BNP的检测可能用于区分病人是由于激素水平升高还是容量负荷过重(可以导致上述两种激素的增加)，在无血流动力学变化的脓毒血症病人，仅显示BNP血浆水平的升高，提示炎症反应。

3 BNP在非心血管疾病中的临床意义

3.1 BNPs与呼吸系统疾病 右心室是BNP的产生场所，而肺循环的内皮细胞又是BNP的主要代谢场所。在呼吸系统疾病过程中，肺脏对BNP清除能力降低，因此 BNP可表现为不同程度的升高。

BNPs与原发性肺动脉高压(PPH):PPH是一进行性疾病，最终导致右心衰和死亡。血浆BNP水平与PPH病人的功能降低密切相关，并平行于肺动脉血流动力学的变化及右心衰的进展，连续监测血浆BNP浓度有助于我们提高对PPH病人的管理。通过对特发性肺动脉高压患者进行长期随访［14］，测量其肺动脉血流动力学改变、功能指标，包括6 min步行距离，以及基础及平均(12.6±1.5)月随访期后的血浆BNP水平，发现随着BNP水平的升高，平均肺动脉压和肺阻力指数增加，平均6 min步行距离减少，表明疾病的进展平行于BNP水平的升高，BNP可以作为特发性肺动脉高压患者随访评估的指标。通过应用超声心动图及 BNP、NT－proBNP来监测肺动脉高压的发生及进展，能够保证早期治疗的及时性［15］。

BNPs与睡眠呼吸暂停综合征:Sariman等［16］前瞻性研究了 16例睡眠呼吸暂停综合征患者和10例对照者(无过敏性疾病)，测量其血浆 proBNP、纤维蛋白原、D－dimer等指标，结果表明夜间氧非饱和的间期长短同样与proBNP、纤维蛋白原相关。

BNPs与胸水的鉴别:胸水NT－proBNP对区别心源性和非心源性胸水有较高的精确性，是一个有用的生物标志物。Janda等［17］的meta分析表明:胸水 NT－proBNP 6140 pg/ml是判断心源性的标准。

BNPs不仅可作为评估慢性肺心病患者右心室功能不全严重程度的指标之一，而且升高的BNP水平可能预示着肺心病急性加重期。

3.2 BNPs与脓毒血症 脓毒血症致炎细胞因子上调、心肌功能异常等因素都可导致血浆BNP水平升高。Kandil等［18］将 49 例患者分成3组，其中包括13例脓毒血症性休克患者，18例早期脓毒血症患者和18例年龄相一致的健康对照受试者。在排除感染性休克合并充血性心衰或肾衰患者后，应用序贯性器官衰竭评估评分系统决定脓毒血症的程度。随后对脓毒血症患者进行了21 d的随访期，在脓毒血症确诊时、患者病情改善或恶化时测量血浆BNP水平。同另外2组相比较，入院时脓毒血症性休克患者已有显著升高的BNP水平，而单纯脓毒血症患者，其早期BNP水平并无显著升高。感染性休克患者血浆BNP水平与序贯性器官衰竭评分成正相关，另外，BNP水平还能够预测脓毒血症生存，因此作者认为，BNP不仅是独立于充血性心衰、预测脓毒血症严重性的指标，而且也是脓毒血症休克死亡的预测因子。

多数研究表明，严重败血症及感染性休克患者的 BNP或 NT－proBNP水平升高伴随有左室功能降低。也有研究表明:脓毒血症时血浆BNP水平升高并不总是伴有左室功能减退。最新的一项关于严重败血症及感染性休克的前瞻性研究显示，住院第1天、第2天和第4天，BNP显著升高，而唯独严重败血症患者在诊断第2天BNP水平显著升高并且与血流动力学参数如右房压、肺动脉压、肺毛细血管楔压、左室搏出作功指数、不良预后显著相关。揭示了脓毒血症患者血浆BNP与血流动力学变量之间可能并不存在一个可预测的相互关系。另一项研究比较了败血症、感染性休克和急性心衰3组患者proBNP的水平，他们发现3组之间脑钠肽的水平是相近的，尽管3组有不同的血流动力学类型。

因此，多个病理生理学机制而非仅仅心肌功能障碍影响了BNPs的变化，尤其是前炎症因子可能使BNP的水平升高，去除细胞因子能够降低血浆BNP;此外，在脓毒血症患者，内皮参与BNP清除的途径被抑制;脓毒血症过程中，治疗干预中机械通气对血管系统有多方面的影响，如BNP水平和呼吸参数的相关性，如呼气末正压(PEEP)和PaO2/FiO2比值、BNP和 PEEP负相关等。总之，严重脓毒血症和感染性休克患者BNPs水平升高，当解释严重脓毒血症和感染性休克血循环中的BNPs抬高时，不仅应该注意血流动力学状态，也应该注意是否伴随有感染的发生及治疗干预的影响。

3.3 BNPs与风湿活动 风湿性关节炎与心衰的发生率增加有关。一项对90例风湿性关节炎患者和31例健康对照者的研究表明:风湿性关节炎患者DAS28评分和血浆BNP显著相关［19］;在这项研究中，根据DAS28评分将风湿性关节炎患者分成3组，DAS28极活动组(DAS28＞5.1)，较中度活动组(3.2＜DAS28＜5.1)或非风湿活动组(DAS28＜3.2)有显著升高的BNP水平(均 P＜0.01)。非风湿活动的风湿性关节炎患者BNP的中位数与对照组无显著差异;提示无心脏疾病的风湿性关节炎患者较健康对照者有显著升高的血浆BNP水平，而风湿活动越明显，BNP水平越高，提示炎症细胞因子可能对心肌细胞有直接的效应。

3.4 其他 另外甲状腺功能亢进等疾病状态下可能出现BNPs水平升高［20］。BNPs在非充血性心脏衰竭模型中的描述和应用见图1［21］。

图1 BNPs水平升高的原因和机制

综上所述，BNPs水平升高是威胁生命状态包括全身炎症状态的共同标志，而不仅是心脏功能状态的标志;血浆BNPs水平是集血流动力学异常、炎症和预后状态的综合评估指标。

［1］Nakao K.Natriuretic peptide family［J］.Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi，1992，68(3):134－142.

［2］Katafuchi T，Garbers DL，Albanesi JP.CNP/GC－B system:a new regulator of adipogenesis［J］.Peptides，2010，31(10):1906－1911.

［3］杨跃进，毛懿，倪新海，等.B型尿钠肽水平对急性心肌梗死患者心源性死亡的预测价值［J］.中华内科杂志，2007，46(6):450－453.

［4］Angermann CE，Ertl G.Natriuretic peptides－new diagnostic markers in heart disease［J］.Herz，2004，29(6):609－617.

［5］Bettencourt P，Ferreira A，Dias P，et al.Evaluation of brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure［J］.Cardiology，2000，93(1/2):19－25.

［6］Hata M，Masato O，Cho S，et al.A correlation between atrial natriuretic peptide，brain natriuretic peptide，and perioperative cardiac and renal functions in open heart surgery［J］.Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi，1997，45(11):1797－1802.

［7］Wozakowska－Kaplon B，Bartkowiak R，Grabowska U，et al.B－type natriuretic peptide level after sinus rhythm restoration in patients with persistent atrial fibrillation－clinical significance［J］.Kardiol Pol，2010，68(7):781－786.

［8］Detaint D， Messika－Zeitoun D，Avierinos JF，et al.B－type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation:determinants and impact on outcome［J］.Circulation，2005，111(18):2391－2397.

［9］Pizarro R，Bazzino OO，Oberti PF，et al.Prospective validation of the prognostic usefulness of brain natriuretic peptide in asymptomatic patients with chronic severe mitral regurgitation［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54(12):1099－1106.

［10］Gerber IL，Stewart RA，Legget ME，et al.Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis［J］.Circulation，2003，107(14):1884－1890.

［11］Selcuk MT，Selcuk H，Maden O，et al.The effect of percutaneous balloon mitral valvuloplasty on N－terminal－pro B－type natriuretic peptide plasma levels in mitral stenosis［J］.Int Heart J，2007，48(5):579－590.

［12］Yoon CH，Zo JH，Kim YJ，et al.B－type natriuretic peptide in isolated severe tricuspid regurgitation:determinants and impact on outcome［J］.J Cardiovasc Ultrasound，2010，18(4):139－145.

［13］Ogawa T，Veinot JP，Kuroski de Bold ML，et al.Angiotensin Ⅱ receptor antagonism reverts the selective cardiac BNP upregulation and secretion observed in myocarditis［J］.Am JPhysiol Heart Circ Physiol，2008，294(6):H2596－H2603.

［14］Leuchte HH，Holzapfel M，Baumgartner RA，et al.Characterization of brain natriuretic peptide in long－term follow－up of pulmonary arterial hypertension［J］.Chest，2005，128(4):2368－2374.

［15］Leuchte HH，Holzapfel M，Baumgartner RA，et al.Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43(5):764－770.

［16］Sariman N，Levent E，Cubuk R，et al.Bronchial hyperreactivity and airway wall thickening in obstructive sleep apnea patients［J］.Sleep Breath，2010，14:110－114.

［17］Janda S，Swiston J.Diagnostic accuracy of pleural fluid NT－pro－BNP for pleural effusions of cardiac origin:a systematic review and meta－analysis［J］.BMC Pulm Med，2010，10:58.

［18］Kandil E，Burack J，Sawas A，et al.B－type natriuretic peptide:a biomarker for the diagnosis and risk stratification of patients with septic shock［J］.Arch Surg，2008，143(3):242－246.

［19］Armstrong DJ，Gardiner PV，O'Kane MJ.Rheumatoid arthritis patients with active disease and no history of cardiac pathology have higher brain natriuretic peptide(BNP)levels than patients with inactive disease or healthy control subjects［J］.Ulster Med J，2010，79(2):82－84.

［20］Inoue T，KawaiM，Nakane T.Influence of low－grade inflammation on plasma B－type natriuretic peptide levels［J］.Intern Med，2010，49(24):2659－2668.

［21］Tsai SH，Lin YY，Chu SJ，et al.Interpretation and use of natriuretic peptides in non－congestive heart failure settings［J］.Yonsei Med J，2010，51(2):151－163.