阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝疗效观察

权耀生

山西省汾阳医院，山西 汾阳 032200

慢性乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒 (HBV)引起的一种严重慢性疾病，它极大地危害着人类的健康，抗病毒治疗是控制该病情的关键，更是阻止肝硬化及肝癌发生的有效方法［1］，核甘类药物如拉米夫定 (LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替米夫定、恩替卡韦等治疗慢性乙肝疗效已得到人们的认可，但长期应用由于乙肝病毒变异而可能导致治疗失败。近年来，我们采用了ADV联合LAM治疗HBeAg阳性慢性乙肝取得较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

2009年2月－2010年5月我院门诊和住院治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者90例，诊断全部符合2008年西安会议修订的病毒性肝炎防治方案［2］诊断标准，三组病例在治疗52周期间均未接受免疫调节剂及抗病毒治疗，HB-sAg、HBeAg均阳性，HBV－DNA定量 (实时荧光定量PCR)HBV－DNA＞10copies/ml，并排除其他肝炎病毒重叠感染。将所选病例随机分为A.B.C三组，A组30例、B组30例，C组30例，三组患者的年龄、性别、病程、肝功能及病毒学等指标差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分组与治疗 三组均在应用如葡醛内酯、甘草酸二胺等保肝药物治疗的同时，A组:单用ADV(正大天晴公司，商品名名正)10mg/d，B组:单用LAM100 mg/d(葛兰素史可公司，商品名贺普丁)，C组:ADV 10mg/d联合LAM100 mg/d。

1.2.2 观察指标与检测 患者治疗前及治疗后4、12、26、38、52周检测 HBV－DNA、HBV标志物、肝功能、肾功能，血磷改变并记录患者症状、体征变化及不良事件的发生率。HBV－DNA定量检测用荧光定量PCR方法，所用仪器为美国ABI公司的PE5700，试剂盒由中山大学达安基因有限公司提供;HBV标志物检测用酶联免疫吸附法，试剂盒由上海科华实业有限公司提供;肝、肾功能采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂检测。

表1 3组患者治疗前后ALT检测结果 (U·L－1，)

表1 3组患者治疗前后ALT检测结果 (U·L－1，)

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表2 3组患者治疗前后HBV DNA检测结果 (M+QR，log10copies·m－1)

1.2.3 统计学方法

应用SPSS11.5软件进行统计学分析，计量资料表1，采用以表示。表2，采用中位数±四分位数间距 (M±OR)表示。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后ALT、HBV DNA检测结果

3组患者治疗后与治疗前比较:同组ALT水平均显著下降，组间ALT下降水平比较无统计学意义 (P＞0.05)。3组患者HBV－DNA中位数水平较基线值分别下降2.54、2.67、3.18log10 copies·ml－1，详见表 1、表 2。

治疗前3组间比较F=2.010，P＞0.05;同组不同时点与治疗前比较F=116.065，P＜0..01;不同时点与组间交互作用F=0.522，P＞0.05;与同组治疗前检查结果比较:＊P＜0.01。

治疗52周时3组HBV－DNA达到检测水平以下 (＜500 copies·mL)的百分率分别为50.0%(15/30)、53.3%(16/30)、及80%(24/30)，C组与A组及B组比较均有显著差异 (χ2值分别为5.93及4.8，P值均＜0.05)。

2.2 联合治疗对HBAg阴率的影响

三组治疗4、12、26、38周HBeAg转阴率比较无统计学意义 (P＞0.05)，52周时C组明显大于A、B两组 (P＜0.0)。结果见表3。

表3 3组患者HBeAg转阴率比较［n(%)］

2.3 联合治疗对HBeAg/抗一HBe血清转换率的影响

HBeAg/抗－HBe血清转换率C组最高，3组比较差异无统计学意义 (P＞0.05)结果见表4。

表4 三组患者各观察时间点HBeAg/抗－HBeAb血清转换比较［n(%)］

2.4 3组患者不良反应及基因型耐药率比较

B组有1例患者治疗44周时出现rtM204V+rtL180M变异，HBV－DNA反弹，肝功能损害加重，经加用ADV、保肝等对症、支持治疗后好转出院。3组患者治疗52周时，A、B、C组患者的基因型耐药率分别为0、23.3% (7/30)、0(χ2=15.18，P＜0.05)，C组耐药率明显低于 B组。A，B、C组患者在治疗过程中未出现药物相关的肾功能损害和血磷改变。

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病，容易进展为肝硬化和肝癌。目前公认抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键，更是阻止肝硬化及肝癌发生的有效途径。LAM与ADV均是有效治疗慢性乙肝的核苷类药物，自临床应用以来均收到了较好效果，但两药各有自己的优缺点。LAM具有较强的抑制乙肝病毒作用，疗效确实，但病毒耐药变异率高，应用1年的耐药率高达24%，且平均每年增加15%～20%。服用4～5年后，将有70%～80%的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹，肝脏功能再次受到损伤，转氨酶升高，目前已有LAM耐药后发生病情加重甚至导致重型肝炎而死亡的报告。而ADV早期效果好，后期效力不足，耐药发生率较低，服用1年为0%，服用2年为3%，服用3、4、5年分别为11%、18%、29%。但它最大的缺点是抗乙肝病毒的强度不如LAM、替比夫定和恩替卡韦。使用早期 (3个月以内)效果不错，但若长期使用，当病毒载量降至一定程度后，迟迟不发生病毒转阴，有些病例转阴后几个月，病毒再次转阳，化验乙肝病毒变异指标，各个位点并未出现阳性。为此，我们采用两种药联合应用抗乙肝病毒治疗，二药联合治疗利用了LAM的快速高效，及ADV的低耐药，机制互补，在HBV－DNA、HBeAg阴转率方面明显优于A、B两组，差异均有统计学意义 (P＜0.01)。肝功能ALT下降水平，C组高于 A、B两组，但无统计学意义 (P＞0.05)，患者基因型耐药率比较。治疗52周时，A、B、C组患者的基因型耐药率分别为0、23.3% (7/30)、0(χ2=15.18，P＜0.05)，C组耐药率明显低于B组。结果证实二药联合治疗，既可降低LAM的耐药水平，发挥LAM的高持续应答及长期稳定病情效果，又弥补了ADV后期效力不足的缺点，因此，我们认为ADV与LAM联合治疗疗效高，并且持久稳定，值得推广，至于长期联合治疗是否会出现多重耐药，有待于进一步观察。

［1］卢平宣.慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状与进展［J］.内科.2008，3(2):246－248.

［2］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华传染病杂志，2001，19(1):56.