奥拉西坦在放射性脑损伤治疗中的作用

王安峰 刘明 翟福山 徐袁秋 杨永峰 刘兵 曹晓辉

放射治疗是多数颅内肿瘤、头颈部肿瘤的主要治疗手段，而放射性脑病(REP)是这些患者放疗后的常见并发症，可严重影响患者放射治疗强度、预后和生存质量。尽管肾上腺皮质激素等药物对放射性脑病有一定效果，但大剂量长期应用可导致一些并发症如感染、近端肌无力、骨质疏松等，甚至少数患者死于免疫抑制导致的无法控制的脓毒败血症［1］。奥拉西坦是一种人工合成的羟基氨基丁酸环状衍生物，具有改善大脑能量代谢和物质代谢、直接或间接保护神经元、降低脑血管阻力、抑制血小板聚集、增加脑皮质抗缺氧等功能。有研究显示，奥拉西坦可以治疗急性颅脑损伤等［2］。但迄今很少有关于其在预防放射性脑病中作用的报道。本研究采用随机对照的方法观察了奥拉西坦在防治放射性脑病中的价值，为制定更为合理的防治方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2006年7月至2008年1月，在我科住院治疗的不能手术或手术后的颅内或头颈部恶性肿瘤患者164例。男96例，女68例;年龄18～76岁，平均年龄58.3岁;KPS评分≥60分;肝肾功能正常，肌酐清除率≥65 ml/min，胸、腹部CT扫描除外其它脏器转移。放射线能量为6 mV，颅内肿瘤采用全脑(30 Gy)加局部，总剂量60 Gy;头颈部肿瘤采用面颈联合加淋巴引流区，总剂量70 Gy。均采用多野照射技术。随机分为单用肾上腺皮质激素组(77例)和奥拉西坦联合肾上腺皮质激素组(87例)。

1.2 方法 肾上腺皮质激素用法:地塞米松10～20 mg/d，静脉滴注持续10～15 d，再小剂量维持1～1.5个月;奥拉西坦用量为4.0 g，用前加入到5%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液100～250 ml中，连续2周为1个疗程，共2个疗程。

1.3 脑损伤评估方法 按照美国放射治疗肿瘤协作组(RTOG)有关放射治疗神经毒副作用评分标准记录与评价，脑损伤分为 0～Ⅳ级［3］。

1.4 统计学分析应用SPSS 15.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组生存率比较 单用肾上腺皮质激素组和奥拉西坦联合肾上腺皮质激素组1年和3年生存率分别为84.4%和87.0%，而2组3年生存率分别为62.2%和66.2%，差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

2.2 2组放射性脑病严重程度比较 单用肾上腺皮质激素组放射性脑病发生率为53.2%(41/77)，而奥拉西坦联合肾上腺皮质激素组发生率为29.8%(26/87)，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。联合治疗组放射性脑病程度的严重程度低于单用肾上腺皮质激素组。单用肾上腺皮质激素组Ⅰ～Ⅱ级患者的比例为40.2%(31/77)，Ⅲ ～Ⅳ级患者为13.0%(10/77)，而在奥拉西坦联合肾上腺皮质激素组中，只有24.5%(24/87)的患者为Ⅰ～Ⅱ级，2.3%(2/87)的患者为Ⅲ～Ⅳ级(P＜0.05)。见表1。

表1 2组放射性脑病严重程度比较 例

2.3 2组放射性脑病病程比较 单用肾上腺皮质激素组放射性脑病平均(5.2±0.6)个月;奥拉西坦联合肾上腺皮质激素组平均(9.1±0.7)个月，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

放射治疗是头颈部肿瘤治疗的一种重要治疗方法，随着放射治疗技术的改进，患者生存期的延长，生存质量日益受到重视。放射性脑损伤是放射治疗后的一种严重并发症。急性放射反应一般较轻微，临床表现为头痛、恶心、呕吐和体温升高，甚至有精神意识改变、局部神经学症状的恶化或癫痫，晚期的放射性脑损伤则一般不可逆，常在治疗后1年出现倦怠或个性改变、精神功能障碍、记忆力障碍、学习困难等，严重者甚至表现为明显的痴呆［4］。

放射性脑损伤的确切发病机制还不十分清楚，但鉴于血管性损伤和脱髓鞘改变是放射性脑损伤主要的病理改变，多数学者认为放射线对脑组织的直接损伤及对血管的损伤是导致放射性脑损伤的主要原因［5］。传统的治疗方法为大剂量皮质激素，能迅速抑制变态反应，减轻脑水肿。但大约有14%的患者死于免疫抑制导致的无法控制的脓毒败血症，从而限制了其临床使用［6］。

我们在本研究中发现，奥拉西坦联合皮质激素比单独应用皮质激素可以降低放射性脑损伤的发生率。尽管没有提高患者的生存率，但由于能减轻病变程度，延缓发病时间，所以可以明显改善患者的生活质量。奥拉西坦是一种新的环GABA衍生物，能够激活腺苷酸激酶，升高大脑皮质和海马部位乙酰胆碱的转运，增加对胆碱摄取的亲和力，同时促进脑代谢，提高大脑对氧、葡萄糖的利用，有效改善记忆障碍，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，对缺氧的大脑有保护作用，从而提高记忆，改善思维，增强学习能力［7］。可见，奥拉西坦可能是通过修复损伤的脑组织及血管而达到防治放射性脑损伤的效果的，而且奥拉西坦无明显不良反应，是安全可行的。

研究表明，奥拉西坦治疗痴呆的作用有赖于皮质激素的调节，没有皮质激素的存在，其作用也随之消失［8］。所以，我们推测两药联合使用可能更为合理。当然，两药如果联合使用，如何确定它们的用量和配伍还需要进一步探讨。另外，由于放射性脑损伤的发病机制较为复杂，需要采取综合措施进行防治。除了使用奥拉西坦、皮质激素外，还应避免重复放疗，严格控制照射剂量，设计放射治疗计划时，尽可能减少脑脊髓组织的照射体积，避免高剂量热点形成。

1 Tao Y，Daly-Schveitzer N，Lusinchi A，et al.Advances in radiotherapy of head and neck cancers.Curr Opin Oncol，2010，22:194-199.

2 罗成义，柯以铨，徐如祥，等.注射用奥拉西坦治疗颅脑损伤的随机、双盲、对照、多中心临床研究.中华神经医学杂志，2011，10:192-196.

3 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等主编.肿瘤放射治疗学.第1版.北京:中国协和医科大学出版社，2008.33.

4 朱妍，回树新，郝继山，等.放射性脑损伤的诊断.中华神经医学杂志，2005，4:391-393.

5 Liu Y，Xiao S，Liu J，et al.An experimental study of acute radiation-induced cognitive dysfunction in a young rat model.AJNR Am J Neuroradiol，2010，31:383-387.

6 Lee AWM，Cheng LOC，Ng SH，et al.Magnetic resonce imaging in the clinical diagnosis of late temporal lobe necrosis following radiothera-phy for nasopharyngeal carcinoma.Clin Radiol，1990，42:24-31.

7 王爱群.奥拉西坦治疗血管性痴呆疗效观察.中国现代药物应用，2010，4:123.

8 刘治军，胡欣.促智药奥拉西坦的临床和基础研究.中华神经外科疾病研究杂志，2005，4:286-288.