全身热疗联合放化疗治疗Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的临床研究*

邓敬锋 邵汛帆 史建军 郑乃莹

广州医学院附属肿瘤医院放疗三科，广东广州510095

鼻咽癌是我国华南地区最常见恶性肿瘤之一，据统计约有60%～80%患者在就诊时已经有颈部淋巴结的转移，并且Ⅲ、Ⅳ期的鼻咽癌患者约占患者总数的70%[1]。所以如何提高中晚期鼻咽癌的疗效是肿瘤临床医学中的重要研究方向。本研究着重探讨全身热疗联合放、化疗治疗Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

60例鼻咽癌均经鼻咽镜活检病理确诊为未分化型（非）角化性癌。治疗前完善鼻咽部CT/MRI、胸部x线摄片、腹部B超及全身骨ECT扫描等检查，并按2008年广州分期均为Ⅲ、Ⅳa期患者（部分患者初为92福州分期，统计分析时重新予以修订）。全部入组患者均未曾接受过放疗、化疗或其他抗肿瘤治疗，并满足以下条件：①年龄18～60岁之间；②卡氏评分70分以上；③无高血压、冠心病、心律失常或卒中史；④没有血液病以及明显出血倾向；⑤没有严重的内分泌疾病；⑥无过敏体质；⑦外周血象白细胞计数＞3.5×109/L，血小板＞100×109/L；⑧肝肾功能、心电图和（或）心脏彩超及肺功能正常；⑨无其他放、化疗禁忌证。见表1。

1.2 治疗方法

60例患者随机分为热放化组和放化组。热放化组21例；放化组39例。两组均接受外照射放疗及全身化疗。热放化组则应用先科SRI全身热疗系统在顺铂化疗当天进行全身热疗，亦为每3周一次，热疗当天仍接受放疗。

1.2.1 放疗方法 仰卧面膜体位固定，模拟机或CT定位，普通或三维适型（调强）制定放疗计划，用Varian 23EX直线加速器6 MV X线照射，每次2～2.2 Gy，每日1次，每周治疗5 d，鼻咽部总剂量70～76 Gy，颈部治疗剂量60～64 Gy，预防剂量50～55 Gy。

表1 两组患者一般资料比较

1.2.2 化疗方法 全身化疗为同步化疗和辅助化疗相结合。同步化疗于放疗第1周开始进行，顺铂80 mg/m2，加500 mL生理盐水静脉滴注，第1天，每3周1次；辅助化疗于放疗结束后3周开始，采用PF方案，顺铂80 mg/m2，加500 mL生理盐水静脉滴注，第1天；另加氟尿嘧啶500 mg/m2，加入500 mL5%葡萄糖溶液静脉滴注1～5 d，每3周重复。总化疗疗程不超过6个周期。

1.2.3 全身热疗方法 加热前留置直肠传感器测温，治疗温度设置为39.8～40.5℃。达到治疗温度后予静脉输注顺铂化疗药，并恒温2 h。具体操作如下：①热疗前一天进少渣饮食，术晨禁食；②术晨停留尿管及静脉通道；③加热前留置直肠及体表传感器测温，并做好记录；④接驳心电监护仪，测血压每15分钟一次；⑤加热开始后适当镇静及吸氧；⑥静脉补液，约500 mL/h，并记录出入量；⑦达到治疗温度后予静脉输注顺铂化疗，并在该温度下恒温2 h；⑧恒温结束后返病房测量各生命体征，检查全身皮肤情况，并继续余下化疗；⑨打印并保存热疗曲线图。

1.3 评价标准

两组患者开始放疗后均每周进行间接鼻咽镜和体格检查，每3周查鼻咽纤维镜，详细记录肿瘤消退情况；DT 36 Gy放疗后及DT 70 Gy放疗后复查鼻咽及颈部CT或MRI。治疗结束后3个月进行近期疗效评定，疗效按WHO实体瘤近期疗效客观评价准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD），化疗不良反应亦按WHO统一标准评定，而放射治疗毒副反应则按美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）标准评价。

1.4 随访

所有患者在治疗结束后2年内每3个月随访1次，2年以上每6个月随访1次。随访内容包括体格检查、血象、肝肾功能、鼻咽镜、鼻咽CT或MRI、胸片、腹部B超，部分患者行脑部CT、骨ECT或PET/CT等检查。

1.5 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行统计分析，疗效比较主要进行x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较

两组患者均按计划完成放疗，放化疗组39例患者共接受101个疗程的全身化疗，人均2.6（1～6）个疗程；热放化疗组21例患者共接受84个疗程的全身化疗，人均2.9（1～6）个疗程；另外共接受63次全身热疗，人均2.2（1～4）次，治疗温度39.5～40.5℃，中位治疗温度40.0℃。

治疗全部结束后3个月进行近期疗效评定。两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者鼻咽癌治疗后完全缓解比例 [n（%）]

鼻咽部肿瘤放疗消退剂量热放化疗组均数为52.38 Gy，常规放化疗组为64.10 Gy，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；颈部淋巴结放疗消退剂量热放化疗组为46.19 Gy，常规放化疗组为54.35 Gy，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 急性毒副反应比较

两组患者均能按计划完成治疗，两组的白细胞下降、急性口咽黏膜反应及颈部皮肤反应发生率及严重程度相似，无统计学差异。热放化疗组有2例出现热疗后当天的腰背部及小腿侧水疱，适当护理后3 d内痊愈。见表3。

2.3 远期不良反应比较

截止至2011年1月（随访时间为6～22个月）的随访期内，热放化疗组出现张口受限2例，颈部软组织纤维化5例，放射性龋齿3例，急性软组织蜂窝织炎1例；放化疗组出现张口受限3例，颈部软组织纤维化7例，放射性龋齿5例。差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组均暂未出现放射性脑病、放射性脊髓炎及放射性颅神经损伤等副反应。

3 讨论

Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者足量放、化疗后颈鼻咽病灶和（或）颈部淋巴结残留是个治疗上的难题。如果局部增加放疗剂量有可能导致皮肤放射性溃疡、颈部纤维化、后组颅神经受损伤等严重的放疗后遗症；如果不加量照射，对于放、化疗后残留者，无疑增加了局部复发率和远处转移率。局部复发后即使再行放化疗，5年总生存率不超过20%[2]。

热疗作为一种新的辅助治疗，通过各种方式产生的高热对肿瘤细胞有以下特点：①对M期及S期肿瘤细胞敏感，容易杀伤[3]；②可杀伤对电离辐射及某些抗癌药物不敏感的肿瘤内乏氧细胞；③对低pH值的细胞有更大的杀伤作用；④局部高热可以增加机体抗肿瘤免疫[4]。

单独热疗尽管可以取得一定疗效，但有效率较低，而且即使有效的患者，临床缓解时间也较短，故临床一般不主张单独热疗[5]。目前，顺铂仍是鼻咽癌化疗方案中的重要组成部分，而且顺铂的细胞毒性随温度升高呈线性增加趋势[6]。陈卫星等[7]也观察到顺铂的细胞毒作用与温度高低呈依耐性，当MKN45细胞毒作用为50%时，37℃、40℃、41.5℃、43℃30 min所需的顺铂剂量大约为 80 μg/mL、30 μg/mL、10 μg/mL 和 6 μg/mL。说明随着温度的升高，取得同样的细胞毒作用所需的顺铂呈指数性减少。所以本研究采用顺铂配合热疗，并期望获得更高的顺铂细胞毒作用。机理不同的药物与热疗联用的最佳序贯效应是不同的[8]。同样是陈卫星[7]的研究报告中指出：在热疗与顺铂的序贯效应实验中发现，二者同时合用的效果最佳。这也是笔者在患者全身热疗达到治疗温度时联用顺铂的依据。

所以放疗、化疗、热疗三者结合可以提高肿瘤各期细胞的放射敏感性，加强了射线对乏氧细胞的杀伤作用，并增加化疗药物的细胞杀灭作用。

表3 两组急性毒副反应发生率[n（%）]

本研究采用全身热疗联合放化疗治疗Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌是全新的尝试。从治疗结束后3个月进行的近期疗效评定来看：热放化组获得90.5%（19/21）的完全缓解率，优于常规放化组的66.7%（26/39）（P＜0.05）。另外从鼻咽部肿瘤放疗消退剂量及颈部淋巴结放疗消退剂量比较，热放化疗组均比常规放化疗组需要更少的肿瘤放疗消退剂量（P＜0.05），这也从另一侧面肯定了全身热疗的放疗增敏作用，提高了局部控制率，有利于降低远处转移及提高总生存率，且不增加急性及远期毒副作用。但由于随访期短，暂未对远期疗效，如远处转移率、无病生存率、总生存率等，作出适时的评价。望在今后的随访中继续跟进，进行后续报道。

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