肝癌、肝移植的塔尖行者——访浙江大学医学院附属第一医院院长、中国工程院院士郑树森教授

文图/ 《中国医药科学》记者 王光跃 郑真真

肝移植在我国已经开展了多年。作为现在世界范围内的难题，除了医疗技术，肝移植比较大的问题就是供体。目前，郑树森院士在带领我国肝癌、肝移植的基础研究和临床研究的同时，正多方呼吁我国器官移植法的出台。

郑树森教授

健谈、风趣、热情、谦逊与渊博——在2011年“中国外科周”期间，记者采访了浙江大学医学院附属第一医院院长、中国工程院院士郑树森教授。在采访过程中，郑树森院士从肝癌肝移植等多个方面，系统介绍了我国相关领域的研究现状、困境和解决方法，以及未来的发展方向，给记者留下了深刻的印象。

肝癌肝移植的现状

谈到中国大陆地区肝癌肝移植的现状时，郑树森院士说：“非常高兴有机会能跟医学专业媒体谈中国大陆肝癌肝脏移植的情况，也希望通过你们将有关信息传递给政府职能部门、医务人员和社会大众，以期得到大家更多的支持与帮助，共同推动我国肝癌肝移植事业的发展。肝脏的移植最早是用于治疗肝癌的，世界肝移植之父Starzl最早做的25例肝移植中，有40%是肝癌患者。因为肝癌没有其他好的治疗办法，而通过肝脏移植，则能够延长存活时间，所以，患者比较容易接受。据CLTR统计，在我国大陆地区，肝癌肝移植占44%，比例非常高，美国及欧洲国家没有这么高。关键的问题是我们这里肝癌的发病率很高，全世界的肝癌患者，45%以上在中国。”

郑树森院士接着说：“在我国大陆地区，肝脏移植从1993年开始到今年的8月份，一共做了20496例。从统计学上可以看出，最近几年来数量有所下降。浙江大学附属肝移植中心从1993年开始到现在，一共做了1019例。在这1019例患者中，肝癌有387例，占39.5%，比大陆地区的总体比例稍微低了一些。作为肝脏移植，肝移植+TIC或肝脏切除或者TIC或者不经过另外其他的手术治疗，比较起来，肝脏移植的效果比其他的方法要好一些。就肝脏切除和肝脏移植这两种方法来说，把两组进行比较，肝脏切除后复发率比肝脏移植高，成活率比肝脏移植低，所以肝脏移植的效果要好一些。我想，作为肝癌肝脏移植，如果肝癌作为肝脏移植的标准，不加选择的话，也就是过去我们没有标准的时候——现在我们有米兰标准，有UCSF标准，还有我们提出的杭州标准——5年成活率很低，复发率很高，效果很差，所以肝癌肝脏移植肯定要有一个标准。”

肝癌肝移植的标准

在谈到肝癌肝移植的相关标准时，郑树森院士说：“最早的标准是1996年提出的米兰标准：①单个肿瘤直径≤ 5 cm；②小癌灶≤3个，每个直径≤3 cm； ③无肝内大血管浸润；④无肝外转移。实际上米兰标准最早提出的时候，是一个小样本，总共只有48例；超过米兰标准的是13例，在米兰标准以内的是35例，加起来是48例。这样一个小样本，恐怕用到今天不是很适合，也不是很全面，我认为这一点是会议值得探讨的。作为米兰标准，对于5 cm以下的小肝癌，是选择切除还是选择移植，具体哪种好？我觉得，有些在米兰标准里面的小肝癌即使用手术切除，也会有非常好的效果。并且，我们知道，移植器官的短缺、肝脏供源的短缺，毕竟是我们一直以来面临的一个很大的问题。有一组来自香港大学的资料显示，在符合米兰标准的肝癌患者中，做了肝脏切除手术以后，成活率和5年生存方面还是不错的，这毕竟是因为肿瘤比较小。但我想，以肿瘤大小作为选择肝脏肝癌移植的标准还是不够的，我们还要结合肿瘤的生物学特性等，这也是我们下一步必须重视的工作，从分子水平、蛋白水平找到一些成分结合进去，根据固定化的差异来选择，效果会更好一些。现在我们有米兰标准，有UCSF标准，今后再加上分子水平、基因水平来判断就更完善了。”

米拉米标准与杭州标准的区别

在谈到米拉米标准与杭州标准的区别时，郑树森院士说：“2008年，前国际肝癌主席布瑞希博士曾总结了467例肝癌肝脏移植的经验。他认为：低分化肿瘤预后很差，范围要扩大。从1996年提出米兰标准，到UCSF标准，再到2008年我们提出的杭州标准，将肿瘤直径放到8 cm，大于8 cm的患者就要符合其他的几项标准，比如甲胎蛋白低于400μg/L和低分化的不要，中分化以上的可以做，可以取得同样的效果。这里我们把杭州标准和米兰标准比较一下就会发现，如果把符合米兰标准、甚至超越米兰标准的患者和符合杭州标准的患者进行比较的话，两组患者成活率及5年生存差异无统计学意义。就世界上的经验看起来，很多标准放在一起，发现采用杭州标准的话，病例数大大扩大。同样的，法国STRABL大学做了136例的肝癌肝脏移植，符合米兰标准的患者106例，符合杭州标准的是30例，两组稳固性的研究分析发现，1、3、5年成活率两组差不多，所以他们提出一个理念说，杭州标准的提出也适合西方国家。这样的话，发现杭州标准使肝癌肝移植的患者扩大了37.5%，适合更多的患者。这样一来，对中国人很有好处。因为中国是肝癌大国，按照米兰标准，很多患者被排除在外了，但按照杭州标准，有4%的包括进去了，而且可以获得同样的效果。这是人家对我们材料的证明。过去我们仅仅通过影像学来判断，现在我们通过整体性的研究指标，包括组织学、病理学来判断，到底是重度还是低度恶性，将来更多的是通过分子水平来探讨。现在比较热的是肿瘤的干细胞，干细胞的研究比较热，大家用的很多，但是肝癌的干细胞，在肝癌组织周边的干细胞，也应引起我们的高度重视，它跟肝癌移植以后的复发可能有一些关系——这一块也是我们下一步要做的工作。”

活体肝移植的现状与困惑

在谈到活体肝移植的现状与困惑时，郑树森院士的语气显得有点沉重。他说：“由于供体短缺是我们面临的世界性难题，因此，活体肝脏移植还依赖于肝癌患者的供体来源到底怎么样。很多患者因此死于等待的过程中。从一组资料可知，患者平均等待的时间非常长。在等待的过程中，很多患者由于肿瘤的复发而死亡。我们可以看到，如果患者等待的时间超过1年，很多肿瘤到肝外转移或血管侵犯，将近50%的肝癌患者就没有机会再做移植手术了，所以，时间非常重要，不能超过1年。通过我国大陆地区的肝脏移植状况可以看到，手术总量中，活体肝脏移植治疗肝癌的比例并不高，仅占5%，此外大部分应用的是死体肝。我国大陆地区的手术总数里面，恶性肿瘤占42.3%。来自香港大学的资料说明，部分肝脏移植跟全肝移植比较起来，确实部分肝脏移植癌肿的发展更快。我们也在研究，部分肝脏移植活体，机体的代偿促使肝脏的再生，在再生的过程中是否会促使肿瘤的复发？香港大学的资料从动物身上证明了，肿瘤的复发和肝脏肿瘤体积的大小是有关系的。在这方面我们也发现，死体肝脏和活体肝脏移植，两组复发率、成活率比较差异无统计学意义。我们中心所做的387例肝癌肝脏移植里面，其中40例是活体肝脏移植，这是组织学的分解。结果大部分是中分化；低分化的也有，占9.16%。分级来说，1、2级的占多数，44例患者中5例有明显癌变。当然按照杭州标准，不应该有癌变，因为这些都是早期的患者。符合杭州标准的患者里面我们还可以看到，两组无显著差异；如果超越了杭州标准，两组活体肝脏移植和死体肝脏移植还是有差异的，活体肝脏移植符合杭州标准的和符合米兰标准的，成活率没有差异，5年生存方面也没有差异。这里，我们一方面可以看到肿瘤复发有一个独立的危险因素，另一方面我们可以看到活体肝脏移植以后肿瘤的复发跟时间有关系，1年以后复发的跟1年以内就复发的患者，预后是不一样的；也就是说，活体肝脏移植肝癌复发时间越长，成活率越高。还有一个方面，活体肝脏移植以后，肿瘤的复发与复发的部位也有关系，肝脏里面的复发和肝外的转移复发不一样，肝脏里面的复发处理起来一部分能控制，肝外的复发比较麻烦，明显影响成活率。患者如果发生复发，复发以后经过手术切除同样能够提高成活率。如果患者是小肝癌，肝硬化，符合杭州标准和米兰标准，做右半活体移植，同时半段是架桥的，就有非常好的效果。”

补救性肝脏移植的进展

在谈到补救性的肝脏移植时，郑树森院士说：“补救性的肝脏移植什么意思呢？就是肝癌手术切除以后复发，再做移植，那么这个手术值不值得做？从我们这里看起来，肝癌复发我们有很多方法，做TIC治疗啊，继续手术切除啊，或者肝脏移植都可以。肝癌一开始就做肝移植或者切除以后复发了，再做肝移植。所谓的PLT或SLT，两组从手术时间、手术出血量、ICU时间及住院时间比较，无明显差异；两组胆道并发症或者血管并发症也同样无明显差异；从成活率来看，两组也无明显差异。补救性肝脏移植确实能取得不错的效果。比如，有一位女患者，小肝癌，左叶，甲胎蛋白水平＞200μg/L，2005年手术切除，后来复发，2006年做了肝脏移植手术，到现在都挺好。肝癌肝脏移植以后，免疫抑制剂的应用至关重要，常用的他克莫司，西罗莫司等比较起来，西罗莫司在降低复发率上有一定效果，这也和免疫抑制剂量的大小有很大关系。我们发现西罗莫司和他克莫司比较起来，西罗莫司对防止复发起到一定的作用。我们中心和美国的UCLI中心，两个中心共同把基础研究和临床研究结合起来，也就是今天上午讲的转化医学这一块，这两个中心定期进行一些远程的会诊，互相提供病例进行点评，包括肝脏移植的活体肝移植、死体肝移植、肝癌肝移植，典型病例互相之间借鉴。去年我们去印度尼西亚做了4例活体肝脏移植，病情还是挺复杂的——乙肝丙肝加肝癌，和我国大陆地区不一样——主要是乙肝肝癌。印度尼西亚那边既是丙肝又是乙肝，但4例患者均取得了比较好的效果，没有发生并发症。今年我们再次去印尼，第2次进行活体肝脏移植，上一次做的女儿18岁捐了肝给父亲，7个月以后来看我们，都挺好的。”

郑树森院士最后说：“我们的工作要规范化、标准化一些。我们一方面在协调相关部门尽快出台器官移植法和器官捐献法；另一方面，作为行业学术组织，我们也将为此作出应有的努力，使我国的器官移植事业，走向世界！”