尼莫地平联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效

汤继平

相关研究显示，在阿尔茨海默病（AD）出现临床症状之前，已经发生了病理变化及分子生物学变化，行影像学头颅检查可见脑萎缩，直至出现临床症状平均损害11个月以上，由于痴呆多隐匿性发病而难以发现症状，痴呆就诊率男性高于女性，文化程度低者患病率高，AD在我国存在就诊不及时、诊断检出率低等问题[1]。随着人口老龄化进程的加快，我国老年人口急速增长，使AD的发病率越来越高。多奈哌齐是美国食品和药品管理局（FDA）批准上市的治疗AD的第2个乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI），其治疗AD的疗效是肯定的。尼莫地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可改善AD患者的日常生活能力及认知行为。本文旨在观察尼莫地平与多奈哌齐联合方案治疗AD的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年2 月～2010年2月本科住院的64例阿尔茨海默病患者，其中男性39例，女性25例，年龄61～81岁，平均68.2岁；所有患者均符合美国精神障碍《诊断与统计手册》第四次修订版标准（DAM-IV）和美国国立神经病和卒中病研究所——阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）中制定的AD诊断标准[2]；简易智力状况检查法（MMSE）评分在5～16分，Hachinski缺血指数＜4分；除外严重心功能不全、肾功能不全、消化性溃疡、以及其他脑器质性疾病所致的痴呆（如血管性痴呆、帕金森病、癫痫等）、抑郁症所致假性痴呆、对尼莫地平或多奈哌齐过敏者、长期嗜酒、吸毒、滥用抗精神病药物者；所有患者均无精神病性症状，而且治疗前3周内未服用中、西促智药物；实验室检查血常规、肝功能、电解质、心肌酶谱均正常。64例患者随机分为对照组（n=32）和观察组（n=32），对比两组患者的一般情况，差异无显著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者给予盐酸多奈哌齐（商品名称：安理申卫材苏州制药有限公司生产，5mg/片），5mg/次，睡前口服，治疗4周后剂量调整为10mg/次，睡前口服。观察组患者给予多奈哌齐+尼莫地平，多奈哌齐日剂量与对照组相同，加用尼莫地平（商品名称：尼膜同，北京拜耳生产，30mg/片），30mg/次，2次/d，早晚各一次。所有患者均治疗16周。

1.3 观测指标

治疗前、治疗4周后采用AD评估量表（ADAS-Cog）、简易精神状态检查表（MMSE）评估疗效；治疗4周后、治疗16周后观察纪录不良反应发生情况，用ECG-9130P心电图仪监测HR和P-R间期的变化情况。

1.4 统计学方法

用SPSS12.0软件进行分析处理，采用x2检验，以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 疗效对比

治疗前，两组的观察组AD评估量表（ADAS-Cog）、简易精神状态检查表（MMSE）评分差异无显著性，治疗4周后，观察组ADAS-Cog和MMSE评分情况均明显优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前、治疗4周后两组的ADAS-Cog和MMSE评分情况[（±s），（n=32）]

表1 治疗前、治疗4周后两组的ADAS-Cog和MMSE评分情况[（±s），（n=32）]

注：*与对照组相比，差异有显著性（P＜0.05）

ADAS-Cog MMSE治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后观察组 32.3±16.2 23.1±14.3* 10.48±3.05 14.67±2.90*对照组 32.0±15.8 28.4±16.7 10.39±3.24 12.45±2.65

表2 治疗前、治疗4周后、治疗16周后两组患者的心电图监测情况[（±s），（n=32）]

表2 治疗前、治疗4周后、治疗16周后两组患者的心电图监测情况[（±s），（n=32）]

P-R间期（ms）治疗前 治疗4周后 治疗16周后 治疗前 治疗4周后 治疗16周后观察组 75.2±3.0 75.1±6.6 74.3±6.8 158.3±4.0 161.9±3.7 160.7±3.9对照组 76.5±2.6 74.6±8.2 74.2±8.1 159.1±3.5 161.3±4.0 161.1±4.0 HR（次/min）

2.2 不良反应

不良反应包括失眠、嗜睡、静坐不能、肌痛、激越等。观察组治疗4周后、16周后不良反应分别为4例（12.5%）、6例（18.8%），对照组分别为5例（15.6%）、6例（18.8%），两组不良反应发生率无显著性（P＞0.05）。所有不良反应在对症处理后均明显缓解或消失。

2.3 对心电图的影响

两组治疗4周后、治疗16周后HR和P-R间期与治疗前相比，差异均无显著性（P＞0.05），组间差异亦无显著性（P＞0.05）。见表2。

3 讨论

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，临床表现主要是痴呆综合征。AD患者的中枢胆碱能系统受到严重损害，因此治疗机制为改善脑胆碱系统功能，缓解痴呆症状。多奈哌齐能够有效选择性抑制中枢神经系统中乙酰胆碱的降解，并增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，以此改善AD患者的认知功能障碍[3-4]。国外新近研究表明，多奈哌齐还具有清除AD小脑内病理性老年改变并减少神经元纤维缠结的作用[5-6]。多奈哌齐的不良反应多为暂时性胃肠道反应，而且发生率较低[7]。尼莫地平对脑血管自主调节有一定的作用，能够阻断L型钙通道、扩张脑血管，因此具有一定的神经保护作用，尤其是对小血管作用明显，尼莫地平具有脂溶性，能够透过血脑屏障，利于稳定脑细胞内环境。多奈哌齐作为治疗AD的药物，疗效确切肯定。本研究结果显示，尼莫地平与多奈哌齐联合方案治疗AD，疗效比单用多奈哌齐更为显著，在治疗4周时进行MMSE评分和ADAS-Cog评分均明显优于单用多奈哌齐组。而且该治疗方案无明显严重不良反应，用药期间出现的轻度不良反应均可通过对症治疗而缓解或消失，对心电图无明显影响，提示尼莫地平联合多奈哌齐治疗AD对心脏的影响较小，治疗安全性高。

[1]彭丹涛,于普林.阿尔茨海默病患者就诊状况及多奈哌齐治疗效果的调查[J].中华老年医学杂志,2010,29（8）：691-693.

[2]许贤豪.神经免疫学[M].武汉：湖北科学技术出版社,2000：327-333.

[3]杨荣军,万琪,耿晓英,等.多奈哌齐上调海马神经元β2烟碱型乙酰胆碱受体的表达[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2006,13(4)：209-212.

[4]张运卫,范天全,杨惠建,等.多奈哌齐对老年轻度认知功能障碍的干预研究[J].当代医学,2008,14(9):145-146.

[5]Ballard CG，Chalmers KA，Todd C，et al.Cholinesterase inhibitors reduce cortical Aβ in dementia with Lewy bodies[J].Neurology，2007，68：1726-1729.

[6]Noh M-Y，Esong HK，Youngchul K，et al.Neuroprotective effects of donepezil through inhibition of GSK-3 activity in amyloid-β-induced neuronal cell death[J].J Neurochem，2009，108：1116-1125.

[7]艾俊霞.多奈哌齐对阿尔茨海默病与血管性痴呆的临床观察[J].中国现代医生,2008,46(21)：139-141.