糖肾一号胶囊对早期糖尿病肾病血清MMP-9及TIMP-1水平影响

苏衍进， 马居里， 王郁金， 王惠玲

(陕西中医学院，陕西咸阳 712046)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要并发症和死亡原因，目前尚无有效的药物阻止其发生与恶化，导师马居里教授总结多年临床实践经验［1］，以“益气养阴、活血祛瘀”为治则，制成糖肾一号胶囊治疗早期糖尿病肾病疗效显著，为进一步探讨其作用机理，特设计了此课题。我们收集2008年9月至2010年3月陕西中医学院第一附属医院早期糖尿病肾病患者60例，其中30例采用糖肾一号胶囊治疗，获较好疗效，现报告如下。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

60例患者来源于陕西中医学院第一附属医院肾病科病房及门诊，其中门诊24例，住院患者36例，依照随机原则分组进行临床研究。治疗组:本组30例，其中男14例，女16例;年龄最大72岁，最小38岁，平均(56.6±9.23)岁;病程最长16年，最短6年，平均(11.1±2.8)年，血压(mmHg):收缩压(132±12)mmHg，舒张压:(82±8)mmHg。对照组:本组30例，其中男17例，女13例;年龄最大70岁，最小39岁(58.3±8.89)岁;病程最长17年，最短5年，平均(10.9±3.3)年，血压(mmHg):收缩压(130 ±12)mmHg，舒张压(82±5)mmHg。两组患者性别、年龄、血压、病程经统计学处理，无统计学意义P＞0.05，具有可比性。

1.2 诊断标准

中医参照《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》及《中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则》辩证标准［2］;西医参照1997年ADA建议的糖尿病诊断标准［3－4］并符合国际通用的糖尿病肾病 Mogensen 分期［5］标准中Ⅲ期(早期糖尿病肾病)者。

1.3 治疗方法

对入选所有患者进行糖尿病教育;由营养师制定糖尿病饮食食谱，予优质蛋白质饮食，0.8 g/(kg·d)，合并高血压者每日食盐小于5 g;对照组予胰岛素控制血糖(空腹血≤7.0 mmol/L，餐后2小时血糖≤7.8 mmol/L);常规口服卡托普利12.5mg，1日3次，如血脂偏高者，口服血脂康0.6 g，1日2次。治疗组:在上述常规西药治疗基础上，口服糖肾一号胶囊(由陕西中医学院第一附属医院制剂室提供，无批准文号)1次4粒(每粒0.5 g)，1日3次。两组均以3个月为1疗程。

1.4 检测指标

血清基质金属蛋白酶9(MMP－9)、血清基质金属蛋白酶组织抑制剂 1(TIMP－1)［6］、尿微量白蛋白［7］。

1.5 统计学方法

计数资料用χ2检验;计量资料用t检验，结果以(x¯±s)表示，统计分析采用SPSS10.0统计分析软件进行计算。

2 结果 见表1，表2。

表1 治疗前后血清MMP-9及TIMP-1水平比较(±s，μg/L)

表1 治疗前后血清MMP-9及TIMP-1水平比较(±s，μg/L)

注:治疗前两组数值无显著性差异▼P＞0.05;治疗后△P＜0.05。

组别MMP－9 TIMP－1治疗组 治疗前 1014.60±98.89▼ 139.37±15.41▼1065.92±83.77 108.81±20.21治疗后 1101.32±114.09△ 89.82±18.03△对照组 治疗前 1010.73±86.77 137.24±16.09治疗后

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病常见而难治的微血管并发症之一，是糖尿病主要死亡原因。随病情进展，由微量蛋白尿逐渐发展到明显、持续的蛋白尿，最终导致肾衰。可见尿微量白蛋白是临床判断早期糖尿病肾病首要指标;而糖尿病肾病最主要的病理改变为细胞外基质(ECM)在肾小球、肾小管积聚导致肾小球基底膜(GBM)增厚、系膜区扩张及肾间质纤维化、硬化;ECM的堆积，导致肾小球基底膜电荷及机械屏障受损，通透性增高，尿微量白蛋白漏出，而微量白蛋白漏出，提示早期糖尿病发生;因此防止细胞外ECM产生，是阻止糖尿病肾病发生的首要选择;现代研究表明，基质金属蛋白酶－9(MMP－9)及基质金属蛋白酶抑制剂－1(TIMP－1)是细胞外基质(ECM)合成与降解代谢平衡调节中两个重要酶系之一。MMP－9 可降低细胞外基质，TIMP－1 活性升高，抑制了 MMP－9活性，导致细胞外基质积聚，最终导致肾小球纤维化、硬化。

表2 两组治疗前后尿微量白蛋白比较(±s，mg/d)

表2 两组治疗前后尿微量白蛋白比较(±s，mg/d)

注:治疗前两组检测数值无显著性差异▼P＞0.05，治疗后△P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后治疗组 127.73±53.14▼ 86.83±12.6△125.33±55.33 115.50±13.8对照组

本研究结果表明，两组治疗前尿微量白蛋白、MMP－9、TIMP－1无统计学意义(P＞0.05)，经治疗后治疗组尿微量白蛋白、血清TIMP－1水平明显降低，血清 MMP－9水平含量明显升高，与对照组比较，具有统计学意义(P＜0.05)。表明糖肾一号胶囊对早期糖尿病肾病24小时尿微量白蛋白、血清TIMP－1、MMP－9水平有明显调节作用，为该胶囊临床应用提供了理论依据。

中医认为，DN属“消渴”、“水肿”、“腰痛”等范畴，是在DM气阴两虚基础上发展而来，病久累及脾肾，脾失健运，肾失气化，病久则入络，久虚必有瘀，本课题以“益气养阴、活血祛瘀”为则［8］制成糖肾一号胶囊;其组成:以生黄芪为君药，起益气固表之功效;以熟地、山药、山萸肉、泽泻、茯苓、丹皮共为臣药，取六味地黄丸三补三泻之意，奏滋补肝肾，利水消肿之功;丹参、芡实、金樱子共为佐药，起固精缩尿，活血化瘀之功。纵观此方，生黄芪益气固表，六味地黄丸滋补肾阴为基础方，丹参活血化瘀，二仙丹固摄肾气，十味药合奏益气养阴，活血化瘀之效。

现代药理研究表明:黄芪［9］多糖对细胞免疫、体液免疫、非特异性免疫及细胞因子活性均具有调节作用，可抑制肾小球系膜外基质增生，防止肾小球纤维化硬化;丹参具有改善微循环、消除肾小球系膜外基质，改善血液高凝、高黏状态，增加肾血流量，降低肾小球基底膜通透性作用;熟地具有降血糖、降压、抗脂质过氧化;山茱萸、泽泻、山药具有抗氧化、降血脂，可降低血清甘油三酯、胆固醇的含量，抗动脉硬化，上述现代药理研究表明该胶囊药味对治疗糖尿病肾病有明显作用。

糖肾一号胶囊对尿微量白蛋白、血清MMP－9、TIMP－1水平调节，其机制可能与下列因素有关:①改善肾脏微循环、增加肾血流量，降低血液黏稠度，改善肾小球基底膜通透性，进而对肾小球基底膜电荷屏障及机械屏障有保护作用，从而使尿中微量白蛋白减少。②调节细胞因子TIMP－1、MMP－9表达，改善肾小球系膜外基质增生，防止肾小球纤维化、硬化，有效保护肾脏。本研究中糖肾一号胶囊未能使检测指标正常，考虑与糖尿病肾病病因、病机复杂、病程长、用药时间短有关，但本研究表明该胶囊在现代医学治疗基础上对早期糖尿病肾病具有明显保护作用，亦为临床治疗早期DN提供理论依据，其更深的机理有待于进一步研究。

［1］沈 路，马居里.丹芪地黄汤治疗气阴两虚型糖尿病肾病临床研究［D］.咸阳:陕西中医学院，2006.

［2］李佑新，丁道猛.中医药治疗糖尿病的研究进展［J］.湖南中医药导报，2003，(3):69－70.

［3］中华人民共和国卫生部.中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则［S］.第 1 辑，1993:215，153－155.

［4］Bloomgarden Z T.International Diabetes Federation Meeting1997.Type 2 diabetes:its prevalence，causes and treatment［J］.Diabetes Care，1998，2:860－865.

［5］Mogensen C E.Early glomerular hyperfitration in insulin dependent diabetics and late nephropathy［J］.Scand J Clin Lab Invest，1986，46(3):201－206.

［6］张静波，廖立生.基质金属蛋白酶与肾脏疾病［J］.国外医学.泌尿系统分册，2000，(4):186－188.

［7］刘长波，汪华林.肾性血管活性因子与糖尿病肾病研究进展［J］. 国际泌尿系统杂志 ，2006，26(5):701－704.

［8］樊瑞芬.黄芪改善肾病综合征患者血液高凝状态的临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2001，2(11):673－675.

［9］叶赏和，傅晓骏，郑海文，等.糖肾宁对早期糖尿病肾病细胞因子的影响研究［J］.海南医学院学报，2010，16(2):145－147.