加强中药制剂中与安全性相关成分的质量控制

金 芳

(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038)

随着社会进步和科学发展，中药的不良反应和毒副作用越来越引起人们的关注，中药材法定标准中明确的大毒药材、现代研究发现的毒性成分及一些活性强的成分往往与制剂安全性有密切联系，重视中药制剂的安全性评价已逐步成为药品安全性评价和研制者共同关注的问题。因此，加强对中药制剂中毒性药材以及与安全性相关成分的质量控制对保证制剂安全有效有十分重要的作用。下面结合审评工作中遇到的毒性药材质控问题提出如下建议，希望对中药研究者有所提示。

1 对含乌头碱类成分的质量控制

川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等药材具祛风除湿、温经止痛等功能，在风湿、外科和骨伤科制剂中应用较多。这些药材含有双酯型生物碱及其它生物碱;双酯型生物碱毒性较强，乌头碱是其中毒性最大的一个二萜类双酯型生物碱，成人一次服用0.2 mg即有中毒反应，一次口服2～3 mg可致死［1］。因此，需控制此类制剂中双酯型生物碱的含量以确保制剂的安全。

目前提供的申报资料中对乌头碱的限量检查法一般都是薄层色谱，2005年版和2010版中国药典也一直沿用此法。该方法在一定程度上能反映制剂中乌头碱量的分布情况，但它也有不足之处，如:1、乌头碱与新乌头碱、乌头次碱等在一个展开系统中难以完全分离，影响薄层结果的准确性。2、处方中药味多，申报资料中由于没有提供薄层加样回收率试验，难以评价供试液制备法是否合理。3、制剂中乌头碱限量的规定缺乏依据等。针对上述情况，建议采用专属性好的方法如高效液相法等对制剂中的乌头碱进行限量控制。如应用薄层色谱限量法控制乌头碱含量时，我们建议:1、规定乌头碱一日最大服用量不大于2.5 mg(依据2010年版中国药典一部附子项下的规定)。2、请提供方法学研究资料，证明供试液制备方法的合理性。

2 对近年来研究发现的毒性成分的质量控制

马兜铃酸Ⅰ曾经作为一些药材和制剂中的有效成分或指标成分进行质量控制。随着现代研究的不断深入，发现马兜铃酸Ⅰ对肾脏有毒性。因此，当制剂中的药材可能含马兜铃酸Ⅰ时，都需进行马兜铃酸Ⅰ的限量检查，以保证制剂的安全。

在对马兜铃酸Ⅰ限量检查时，若固定了仪器的最低检出限后，制剂和药材中能否检出马兜铃酸Ⅰ与供试品的取样量有关。因此，在进行马兜铃酸Ⅰ检测时，应注意样品取样量不宜太小，建议供试液含生药量(处方中全部药味)不低于1 g/mL。同时还应提供方法学研究资料。马兜铃酸Ⅰ限量规定可参照2010版中国药典一部药典细辛项下马兜铃酸Ⅰ小于10 mg/kg的规定。由于马兜铃酸Ⅰ在乙醚中的溶解度为“较小”或“能溶解”，从马兜铃药材的乙醚部位中提取到了马兜铃酸Ⅰ，因此，制备供试液时慎用乙醚脱脂［2］。

银杏酸是银杏叶制剂引起人类过敏反应等中毒性反应的主要成分，严重者引起患者死亡［3］。国际上对银杏酸水平有严格的控制，如德国卫生部规定限严格限制在5 mg/kg以下。我国2005年版和2010版中国药典一部均规定在10 mg/kg以下。在通常的提取技术条件下，降低银杏酸水平的同时伴随着有效成分的大量损耗，研究者往往不重视对银杏酸的控制。因此，为保证含银杏叶制剂的安全性，在工艺研究和制剂中应建立总银杏酸限量检查法，确保制剂中的总银杏酸被除去，含量限度可参照2010版中国药典一部银杏叶提取物项下的相关要求。

千里光药材在五官科中的应用较广泛。近年来发现千里光药材含有阿多尼弗林碱(C18H23NO7，吡咯里西啶生物碱，又称PAs)，这种生物碱对肝脏具有较强毒性［4］。WHO于1988年颁布了《IPCS环境卫生标准80:吡咯里西啶类生物碱》，1989年颁布了《IPCS健康与安全指南第26号:吡咯里西啶类生物碱的健康和安全指南》，对含PA植物的分布、PA的结构与毒性的关系、毒性特点及代谢特征、对人类健康和环境的危害、人类致毒剂量以及PA中毒的预防和急救措施等均提出了建议。2010版中国药典一部千里光药材质量标准中控制了阿多尼弗林碱含量，规定不大于0.004%(4 mg/kg)。因此，当制剂中含有千里光药材或其它可能含有阿多尼弗林碱的药材时，应建立相应的限量检查法，规定不大于0.004%(4 mg/kg)，提供方法学研究资料，同时请控制投料药材的质量。

3 对既是毒性成分又是有效成分的质量控制

风湿、外科、骨伤科适应症制剂中含毒性药材的情况较多，有些毒性成分还是有效成分，且活性成分较强，如马钱子中的大毒成分士的宁、秋水仙和光慈菇中的秋水仙碱等、八角枫中的毒黎碱等生物碱、青风藤中的青藤碱等生物碱、桃儿七中的鬼臼毒素等、雷公藤中的雷公藤内脂甲等萜类内脂成分，稍服用过量，即会出现严重的不良反应，甚至死亡。当制剂中含有这些药材时，应加强对投料药材中毒性成分的含量控制，并加强工艺过程的考察，最终对制剂中的毒性成分建立有效的含量测定法，并规定含量范围。它们的含量范围确定可参照现代研究中较成熟的数据，如制剂中含有马钱子粉或马钱子时，可参照中国药典一部马钱子粉项下士的宁量的控制要求控制士的宁量不大于4.92 mg/d［5］，秋水仙碱可参照有关秋水仙碱制剂的剂量规定，一般不大于3 mg/d［6］，毒性成分含量范围的确定还应结合临床研究或其它安全性研究样品中含量的检测数据，这样才能保证制剂的有效性和安全性。

4 对活性较强的香豆素类成分的质量控制

香豆素是具有苯并α吡喃酮母核的天然物质总称。现代研究发现香豆素是一类活性较强，药理作用较广泛的成分［7］。补骨脂、白芷常用于治疗白癜风，主要有效成分为香豆素类成分，具有光敏作用，但长时间服用补骨脂后也具有肝细胞损伤和小鼠子宫重量减少、卵巢功能降低等副作用［8］。秦皮含有大量的秦皮乙素、秦皮甲素等香豆素类成分，常用于治疗痛风性关节炎。对含有大量秦皮香豆素成分的新药的审评中发现，秦皮香豆素可能具有一定的肝、肾毒性。蛇床子温肾壮阳、散寒祛风、燥湿杀虫，含有较多的香豆素，较多临床不良反应有心跳加快、舌麻、恶心呕吐等［9］。因此，制剂若中含有香豆素类成分时，应尽可能地建立单一成分或大类成分的含量控制法，并规定含量范围，这对保证制剂的安全性和有效性都有很重要的意义。

5 含矿物类药材中药制剂中有毒性元素的质量控制

含矿物药的中药制剂中砷盐、重金属的含量往往较高，有些是因为矿物药组成成分是砷、重金属，有些是因为矿物药所处的矿产地污染了砷和重金属等。从生物利用的角度看，砷盐、重金属只有被人体吸收以后才能够产生作用。经口服途径给药时，矿物药中所含砷盐、重金属等一般只有溶解于胃液中的那部分可能被人体吸收［10，11］，外用途径给药的矿物药，透过皮肤的成分才可能被吸收。模拟人体胃内正常生理状态，控制人工胃液可溶解的砷盐或重金属量，对于口服制剂而言，比控制总砷量、总重金属量可能更为合理。因此，对于制剂中含有朱砂等矿物药时，除了进行总砷和总重金属研究外，建议进行酸可溶性砷盐、重金属研究，并在制剂中建立相应的检查项，其含量限度可参考WHO(JECFA)推荐的有害元素限量标准(见表1)。对于外用制剂中作为残留物存在的砷盐、重金属的质量控制，也可参照我国化妆品的要求。

酸可溶性砷盐或重金属:是指在模拟人体胃的正常生理状态下可溶解于人工胃液(药典2005版附录ⅫA)中的砷盐或重金属。

表1 WHO(JECFA)推荐的有害元素限量标准

综上，为保障人民用药安全有效，应重视并加强中药制剂中与安全性相关成分的质量控制。凡制剂中含有属国务院颁布的28种大毒药材及各级地方标准收载并标注为大毒的药材、或近代研究发现的毒性成分及一些活性强且具有安全性隐患的成分、或含有朱砂、雄黄等矿物药时，均应对毒性成分或活性强且具有安全性隐患的成分进行质控研究，尽可能建立专属性的质控方法，同时加强对质控方法学的研究。对毒性成分规定含量限度，对既是有效成分又是毒性成分的规定科学合理的含量范围，以确保中药制剂的安全和有效。

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［2］苏 健，王宝琹，马 腾，等.含马兜铃酸中药材与制剂的含量测定方法研究概述［J］.中国中医药信息杂志，2005，12(11):53-55.

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［6］四川美康医药软件研究开发有限公司编著，国家食品药品监督管理局药品审评中心监制.《MCDEX，药物临床信息参考2008》［M］.重庆:重庆出版社，2008.

［7］佐建锋，郭增军，李教社.香豆素类化合物的药理研究进展［J］.中药材，2003，26(9):686-688.

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