抗癌疫苗攻坚战

吕静

十年来，大型临床试验候选癌症疫苗的结果大多令人失望。但是现在，一些新的治疗方法显示，癌症疫苗的研究可能正处在重大突破的边缘

如同希腊军队围攻特洛伊一样，一团团白细胞会将肿瘤包围起来。但是，癌细胞不是普通的敌人，它们就像特洛伊一样，会筑起抵抗攻击的强大路障，白细胞往往会被杀死或被迫离场，很多时候，人体的免疫系统会在这场特洛伊之战中败北。

但是，最近，“治疗性癌症疫苗”研究的进展可能为免疫系统提供一种攻击优势。这种治疗与小孩在上学之前打预防麻疹的防疫针或吃预防小儿麻痹症的糖丸不一样，也与抗病毒疫苗不同，治疗性癌症疫苗不能预防癌症，它们能够训练免疫系统，将其力量转向体内存在的肿瘤上，从而治疗癌症。

十年来，大型临床试验候选癌症疫苗的结果多令人失望。但是现在，一些新的治疗方法显示，癌症疫苗的研究可能正处在重大突破的边缘。美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所疫苗科主任杰依·博卓夫斯基（Jay Berzofsky）说：“现在整个领域很让人鼓舞，这保证了更多的投资。”

经过长时间的探索，科学家们已经找到了几种效果不错的可能的疫苗。2010年，美国食品与药物管理局（FDA）给第一种癌症疫苗发放了许可，这就是称为“普罗文奇”（Provenge）的前列腺癌治疗方法。第二种疫苗现在正处在大型临床试验阶段，可能会重新燃起人们对黑色素瘤治疗的希望。虽然这些进展尚没有达到很多人的希望，但普罗文奇和其他免疫强化药物在部分临床试验中已经让一些晚期癌症患者多活了几个月。美国波士顿达纳·法尔博癌症研究所的肿瘤学家格伦·卷纳夫（Glenn Dranoff）说：“现在，这种想法不再仅仅是理论，人们找到了实际的证据。”

科莱的发现

癌症疫苗的证据可能是新的，但其背后的理论却不新。早在1800年代晚期，纽约一位名叫威廉姆·科莱（William Coley）的外科医生被一位男性癌症患者的故事所吸引，当时这位病人患上了一种严重传染病，然后却发现他的肿瘤明显地缩小了。科莱决定给癌症病人注射一些灭活的病原体来进行试验，接下来，奇怪的事情发生了，这种方法在很多病人身上有效。

温哥华不列颠哥伦比亚大学的流行病专家斯蒂文·霍普生（Stephen Hoption）说：“这些病人都是晚期不宜手术的癌症患者，按今天的标准是无药可医的，所以，总的说来，病人会愿意考虑这种治疗。”

尽管如此，科莱的发现并没有受到重视，相反地，放疗和化疗却变成了肿瘤治疗的热点。但是，在1980年代到90年代，研究人员感到沮丧的是，这些治疗并没有减缓恶性疾病，于是，越来越多的研究转向科莱的老办法。

目前的思路是，感染使得免疫系统被激活。白细胞大规模追踪病原体，在这一过程中导致了对肿瘤的间接破坏。比起科莱最初的“鸡尾酒”，今天制造的疫苗是更好的“神枪手”——它们可以特异性地瞄准肿瘤，或至少能限制其对健康组织的损害。

为了加快机体的反击，很多这类新疫苗集中在“免疫选手”的激活上，这些被称之为树突状细胞的免疫选手还有其他作用，就是收集从自由漂浮的蛋白质到全部寄生蟲等潜在“坏蛋们”的情报。侦查细胞将发现和传达给一类称之为T细胞的白血细胞。T细胞是“战士细胞”，能寻找与侦查芯片相匹配的细胞或物质，然后快速分裂并主动出击。但是，由于癌细胞是从正常组织生长而来，它们往往看起来像是“好人”，为了让侦查细胞搜索到大个肿瘤，肿瘤学家需要固定芯片。

普罗文奇及其他

达纳·法尔博癌症研究所的肿瘤学家菲利普·堪托夫(Philip Kantoff)说，这正是研究小组设计癌症疫苗普罗文奇的做法。

研究人员用从一位病人身上直接取出树突状细胞和类似的免疫选手细胞，然后将这些细胞与前列腺细胞上的蛋白质混合制成疫苗鸡尾酒，再将混合物重新放回病人的血液中，研究人员认为，树突状侦查细胞为免疫战士细胞呈现出前列腺蛋白，这使得免疫系统确信将前列腺癌细胞当做病毒一样的敌人。疫苗研究人员一直都采取这种策略，却少有成功。但是，普罗文奇与之前失利的研究有一个关键的不同之处，即它确实有效。

III期临床试验是一种大型的对照研究，经常是获得FDA（美国食品和药物管理局）批准前的最后一步。在一次III临床试验中，堪托夫和他的同事给330名前列腺癌患者使用了个人定制版普罗文奇，他们也给167名病人用安慰剂处理。病人之前采用传统疗法，之后使用疫苗治疗。

那些参与研究并给予普罗文奇的患者大约生存了26个月，比安慰剂组的22个月平均多存活4个月。堪托夫说，疫苗明显有正面疗效。2010年7月，该小组在《新英格兰医学杂志》上发表了研究结果。随后，普罗文奇得到了FDA的首肯。

意大利都灵大学的免疫学家圭多·弗尼（Guido Forni）说：在普罗文奇之前，人们不看好癌症疫苗的前景，而今却已不可同日而语。他说：“很多曾经持怀疑态度的人，现在受到这一研究的鼓舞，已经再次投身于这一研究领域。”

然而弗尼也承认，尽管癌症疫苗的研究获得了进展，但是收益依然不大。约翰·霍普斯金大学的肿瘤学家莉莎·艾门斯（Leisha Emens）说，像普罗文奇这样的疫苗还需要依靠病人自己的细胞，为个人定制的价格不菲。

另一种新疗法是在皮肤癌上采取这种做法并观察效果。根据世界卫生组织估计，全世界每年有13.2万人患恶性黑色素瘤。确诊后的晚期黑色素瘤患者平均存活时间只有6个月。

美国佛罗里达州坦帕墨菲特癌症中心的黑色素瘤专家杰弗里·韦伯（Jeffrey Weber）对葛兰素史克制药公司开发的MAGE-A3疫苗还抱有希望，他已经在诊所里使用这种药物。这种治疗是把一种在肿瘤细胞上发现的蛋白质标记物与少量免疫促进化学物相混合的通用型鸡尾酒。比利时葛兰素免疫治疗小组的负责人文森特·布理查（Vincent Brichard）说，虽然该公司一直主要集中于黑素瘤和肺癌，其他癌细胞的清单中也有同样的蛋白质标记物。这意味着，假如这些标记在其他研究中有效，那么，有一天，癌症疫苗就能治疗包括肝癌和膀胱癌在内的很多疾病。

与普罗文奇不同的是，葛兰素史克的研究并没有多大反响。在对包括182名做过外科手术的肺癌病人的初步试验中，与给予安慰剂的病人相比，33% MAGE-A3接受者的肿瘤复发被推迟了。但是这种改进也可能是出于偶然。在两个正在进行的黑素瘤和肺癌III期临床试验中，布理查将会更好地评估该药的疗效，这两个实验有上千人参与。

但纽约西奈山医学院的黑素瘤专家伊冯娜·森格尔（Yvonne Saenger）说，到现在为止，很少有黑色素瘤疫苗能达到人们的期望。MAGE-A3可能不同凡响，也可能没有什么不同，一切都要等III期临床结果出来才能权衡。

打破路障

癌细胞往往是利用机体对攻击自身细胞的“迟疑”而逃脱围攻的，机体内的有些白血细胞最终瞄准了健康的肺、皮肤或肝脏。当这种情况发生时，免疫系统会引发自动保险装置，压制或杀灭这些白细胞。很多癌症正是通过触发相同的自动保险装置而逃避被攻击，而且，这仅仅是个开头：有些肿瘤细胞会将自己包围在抗免疫化学物质之中，从而完全绕过免疫攻击。

癌症疫苗需要一个特洛伊木马来克服这些障碍。比如易普利姆玛（ipilimumab）这种药物能阻碍和关闭一种叫做CTLA-4的免疫蛋白。史蒂文·欧岱（Steven ODay）是加州圣莫妮卡安吉拉斯临研究所黑素瘤项目的主任，他说，在健康的人中，CTLA-4是先天就有的，因为它是天然免疫攻击之闸。这种蛋白质是在细胞进入战斗模式时，紧接着战士免疫细胞而出现的。

欧岱说，在最近一次III期临床试验中，易普利姆玛似乎给予了晚期黑素瘤患者战士细胞急需的呼吸空间。在700人的试验中，参与实验使用易普利姆玛的病人平均存活10个月，而没有得到治疗的病人只活了6个月。这一研究小组于去年在《新英格兰医学杂志》上发表了研究。但欧岱说，更令人激动的是，20%～25%的病人存活时间更长，达到了2年或2年以上。易普利姆玛似乎是少见的、确实能延缓黑色素瘤的药物。

但是，这种药也有缺点。在缺少CTLA-4的情况下，许多免疫细胞不知道何时退出。在III期临床试验中，使用易普利姆玛的病人有10%～15%产生了严重的免疫副作用，结果有7名严重者死亡。森格尔说，未来应该做好准备和小心监控，才能抑制这种副作用。

2011年3月，易普利姆玛得到了FDA的批准。约翰·霍普金斯的黑素瘤专家苏珊娜·托帕利安（Suzanne Topalian）说：“这是一件大事，但同时我们也要认识到易普利姆玛只是一个起点，” 一直在帮助易普利姆玛进入临床试验的托帕利安说，小鼠研究数据表明，易普利姆玛能够帮助下一代疫苗跨进“癌症城墙”。

不过，正如经过了很多年人们才看到一种癌症疫苗获得批准一样，可能还需要很多年，患者才能看到这一研究的全部结果。森格尔说：“道路还很漫长，黑色素瘤现在还是很难治的病。”但是她认为在疫苗方面已经存在很大的希望。

欧岱说，现在的抗癌阵营似乎召集了一大队杂牌军，随着越来越多的治疗方法进入市场，人们将会决定派遣什么军队治疗什么疾病，届时，抗癌技术将更加成熟。 ★