高剂量左氧氟沙星序贯治疗老年呼吸道感染的临床研究

陆卫东，文 婕，祝 炜，李 微，陈维杰，张毅琴，沈 瑾，殷少军

序贯疗法(Sequential therapy)是使用抗生素治疗细菌感染性疾病的一种合理给药模式，选用合适的抗菌药物是治疗的关键［1］。新一代喹诺酮类抗菌药以其抗菌谱广，可覆盖呼吸道感染常见致病菌(包括非典型病原体)、抗菌活性强、口服吸收好、组织分布广、细胞内渗透性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性等优点，已广泛应用于临床感染性疾病的治疗［2-3］。左氧氟沙星(可乐必妥，中国第一制药北京有限公司)新剂型－注射剂500 mg/100 mL和片剂500 mg/片，每天1次给药，符合其药代动力学和药效学特点，而且两者可序贯治疗。2009年1-12月，笔者使用可乐必妥静滴液(500 mg/100 mL)和片剂(500 mg/片)序贯法治疗老年呼吸道感染患者，获得了较好的疗效和安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院老年科和呼吸科的老年呼吸道感染住院患者共60例，年龄65～89岁(平均69.8岁)，其中男38例，女22例。入选老年呼吸道感染疾病分布见表1。

表1 老年呼吸道感染入选病例分布

1.2 病例入选标准 符合下列条件者列入治疗对象:(1)患者65岁以上，性别不限;(2)入院患者或急诊留观患者;(3)根据患者病史、症状、体征、X线和痰培养，确诊为肺部感染患者;(4)用药前获得受试者知情同意。

1.3 病例排除标准 (1)严重心、肝、肾功能不全及中枢神经系统疾病(如精神病或罹患或曾经患过癫疒间等痉挛性疾病)患者。(2)重度感染、低氧血症、需机械通气和重症监护的患者。(3)喹诺酮类药物过敏者。(4)入选前48 h内已服用过喹诺酮类抗菌药物者。(5)主管医生认为不适合本课题研究的患者，包括因各种原因预计不能完成疗程者和拒绝参与试验者。

1.4 研究方法 (1)试验设计:前瞻性随机开放临床试验。(2)药品:中国第一制药北京有限公司生产的左氧氟沙星(可乐必妥)静滴液(500 mg/100 mL)和片剂(500 mg/片)。(3)治疗方法、剂量及疗程:可乐必妥静滴液500 mg/100 mL，1次/d，静滴时间不少于1 h，共3～5 d，继以可乐必妥500 mg口服，1次/d，5 ～10 d，总疗程 8 ～15 d。(4)观察项目:治疗前及疗程结束后，分别记录患者的临床症状、体征、肝肾功能、血糖、血清电解质、血沉、胸部X线检查、病原菌检查及其变化情况。观察治疗期间有无与药物有关的不良反应，并记录其出现、转归的时间及程度和处理经过。

1.5 序贯治疗转换窗 患者临床症状明显好转，如呼吸道症状及全身感染中毒症状明显减轻，体温降至38℃以下、精神状态好转时，即可由静脉转换到口服制剂，该时间即“序贯治疗转换窗”。

1.6 疗效判断标准 根据卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》分为痊愈、显效、有效、无效4级。痊愈:临床症状、体征消失，痰细菌培养转阴，肺部X片病灶全部吸收;显效:病情明显好转，体征消失，痰细菌培养转阴，上述4项中有一项未恢复正常;有效:病情有所好转，症状、体征未消失，病原未转阴;无效:用药72 h后，病情无好转或有所加重。以痊愈和显效病例计算有效率。

1.7 不良反应评价 给药后出现的临床反应和检验异常按与所试药物的关系分为:肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关与无关5级评定，前三者计为药物不良反应，统计不良反应发生率。

1.8 统计学方法 采用描述性计数资料分析统计方法，经过统计分析软件SPSS 10.0进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后患者临床症状和体征改善情况 大部分患者在治疗后第3天发热、咳嗽、气急等症状明显缓解，见表2。

2.2 治疗后患者胸片及实验室结果 60例老年呼吸道感染患者胸片阴影有效率为90%;血象(白细胞及中性粒细胞)好转率为100%;共检出致病菌株34株，经高剂量可乐必妥治疗后清除34株，细菌清除率达100%，见表3。

表2 治疗后患者症状和体征改善情况

表3 治疗后患者胸片及实验室结果

2.3 临床疗效 见表4。

表4 治疗后患者的临床疗效

2.4 安全性评价 60例患者中有10例(16.7%)出现轻微恶心，停药后很快消失。其中有1例用药后5 d出现GPT轻度升高，停药后转为正常。其余患者中未见有不良反应的发生。

3 讨论

目前，国外在临床抗感染治疗方面对序贯疗法极为关注［1］，最重要的原因是其在保证疗效的前提下，患者在病情稳定后可以出院治疗，从而缩短了住院时间，降低了医疗费用。同时，序贯疗法也降低了许多院内并发症(如静脉炎)的发生，减少了经输注途径造成的交叉感染机会［2］。左氧氟沙星(可乐必妥)为氧氟沙星的左旋异构体，为新一代氟喹诺酮类的首个品种，属于第三代喹诺酮类药物，其作用机制是抑制细菌DNA旋转酶的活性，抑制细菌DNA合成和复制，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。除对革兰阳性、革兰阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、支原体、军团菌及结核菌亦有较强的杀灭作用。左氧氟沙星大剂量给药的理论基础:本品属于浓度依赖性药物，具有明显的生物后效应(Post antibiot-ic effects，PAEs)，临床疗效与药代动力学参数AUC/MIC(曲线下面积/最小抑菌浓度)密切相关［4］，对组织和吞噬细胞具有很强的渗透性，吸收后的药物几乎可分布到所有的组织和体液中去，增加左氧氟沙星用药剂量可以提高肺上皮细胞中的药物浓度(该药物浓度与肺部感染的疗效相关，以使杀菌作用更快和更彻底)。另外，其针剂静脉滴注起效快，口服片剂生物利用度高，两种制剂的生物活性基本相同。同时，其半衰期长达5.1 h，1次/d用药，使用方便，依从性好，符合其药代动力学和药效学特点，体内代谢稳定［5］。另外，高剂量给药可以延缓耐药性产生，更快且有效地清除病原菌，减少细菌暴露于抗生素的时间，迅速降低细菌量，使敏感性降低的亚群细菌降至最低点，可直接预防出现的耐药，从可乐必妥耐药机制很难产生耐药，与其他喹诺酮类药物不同，只有达到两步基因突变才可能产生耐药。本研究显示，大部分患者在治疗后第3天，发热、咳嗽、呼吸困难症状明显缓解，临床总有效率93.3%，细菌清除率100%，患者依从性高。有报道，老年患者使用喹诺酮类药物不良反应的发生率较年轻患者高［6］。本研究发现，有10例(16.7%)出现轻微恶心，停药后很快消失，有1例用药后5 d出现GPT轻度升高，停药后转为正常。因此，该药用于老年人安全性较好，不良反应并不随剂量增加而增加，但要充分考虑老年患者特殊的生理机能变化。

［1］ 李世煜，樊生生，李德天.莫西沙星序贯疗法治疗泌尿系感染的疗效及安全性研究［J］.实用药物与临床，2009，12(1):15-17.

［2］ Lloyd A，Holman A，Evers T.A cost minimisation analysis comparing moxifloxacin with levofloxacin plus ceftriaxone for the treatment of patients with community acquired pneumonia in Germany:results from the MOTIV trial［J］.Curr Med Res Opin，2008，24(5):1279-84.

［3］ 于霞，林忠嗣.新喹诺酮类药物治疗社区获得性肺炎的研究进展［J］.实用药物与临床，2008，11(5):309-310，324.

［4］ 殷少军.用药动学/药效学参数指导抗菌药物的合理使用［J］.同济大学学报(医学版)，2008，29(4):6-8.

［5］ Hurst M，Lamb HM，Scott LJ，et al.Levofloxacin:an updated review of its use in the treatment of bacterial infections［J］.Drugs，2002，62(14):2127-2167.

［6］ 仲兆金.喹诺酮类药物在老年人中的应用［J］.国外医药:抗生素分册，2001，22(3):126-127.