胺碘酮治疗冠心病心房颤动的疗效和安全性观察

王云飞，刘仁光，姜凤伟（辽宁医学院附属第一医院，锦州市 121001）

心房颤动（以下简称房颤）是临床常见的心律失常疾病之一，以往多发于风湿性瓣膜病等患者。近年来，冠心病房颤的发病率越来越高，在大中城市已超过瓣膜病房颤，成为心内科医师经常要面对的重要课题。房颤可能导致血栓栓塞和心功能不全，因此应该积极治疗，尽量恢复并维持窦性心律。目前，对于房颤尚无疗效肯定、安全的根治方法，仍以药物治疗为主。为此，笔者对胺碘酮治疗冠心病房颤的疗效和安全性进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院58例冠心病房颤患者，其中阵发性房颤45例、持续性房颤13例；男性38例、女性20例；年龄40～80岁，平均（57.1±7.5）岁；房颤病程0.5～19年，平均（5.3±4.5）年；左心房2.88～4.80 cm，平均（3.60±0.58）cm；房颤平均心室率每分钟＞90次者52例、≤90次者6例。以选择性冠状动脉造影用Selding法，经图像、录像和胶片拍摄处理完成直径测量，冠状动脉狭窄＞50%为冠状动脉病变，确诊为冠心病。在胺碘酮治疗前用过1种或2种其他抗心律失常药的分别有45例和8例。房颤均经心电图或动态心电图证实。阵发性房颤每周至少发作2次，其中至少有1次持续30min以上或每日发作多次，每次持续数分钟以上。持续性房颤不超过1年。常规检查超声心电图、X线胸片、三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）、促甲状腺激素（TSH）和腹部超声。排除T3、T4、TSH异常或有胆囊疾患者。

1.2 用药方法

根据《胺碘酮抗心律失常治疗指南（2008）》，胺碘酮（可达龙，杭州赛诺菲·圣德拉堡-民生制药有限公司）负荷量:0.2 g，tid，1周之后，0.2 g，bid，1周，有效或显效者从第3周开始服用维持量。用药2周仍无效者继续0.2 g，bid，1周（体重超过75kg者0.2 g，tid，1周），仍然无效者加用阿替洛尔，从6.25mg，bid开始，根据治疗效果酌情加量。胺碘酮维持量:0.2 g，qd，6个月以后开始减量，根据疗效一般每3～6个月减1次，每次减量程度为每周减0.4 g。对于减量后房颤复发者根据程度加服胺碘酮0.2 g，tid，1周，或0.2 g，bid，1周，1周后再服维持量。持续性房颤患者服用胺碘酮之前，使用华法林钠片（INR 2.0～2.5）2周，合并高血压病或糖尿病者同时继续相应的药物治疗。

1.3 疗效判定标准

（1）显效:阵发性房颤完全不发作（3个月≤1次）或偶有发作（每次≤1 h）；持续性房颤转为并维持窦性心律或变为偶有发作的阵发房颤。（2）有效:阵发性房颤发作减少60%以上（时间和次数），持续性房颤转为阵发性房颤。（3）无效:达不到显效或有效标准者。（4）复发:指有效/显效病例在胺碘酮减量过程中房颤发作增加至每周≥1次。总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 随访

开始服用胺碘酮后，患者每日记录阵发心悸次数及持续时间，用药前每日发作者每周做1次动态心电图检查；对于用药前非每日发作者，心悸发作时，住院患者作常规心电图记录，急诊患者根据实际条件记录心电图。急诊患者服负荷量时每周就诊1次，服维持量时每月就诊1次。就诊时了解房颤发作次数和持续时间、有无药物毒副作用、是否调整胺碘酮用量。至少每6个月检查1次T3、T4、TSH和X线胸片。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 随访时间

所有病例共随访0.3～6.8年，平均（3.8±1.3）年。

2.2 2组疗效比较

显效42例（73.0%，95%可信区间为65.0%～86.0%），显效出现2周以内者36例，3周内者5例；3周内1例无效，患者本人要求继续服药，至2个月时达显效。5例（11.6%）复发，胺碘酮加量后3例恢复显效，2例变为持续性房颤。有效8例（13.8%）。总有效病例50例（86.1%，95%可信区间为77.0%～93.0%）。无效8例（13.8%），房颤心室率均每分钟≤90次。联用阿替洛尔者共22例（显效6例、有效8例、无效8例）。显效、有效、无效的年龄、病程及左心房直径比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 不同疗效组间影响因素（）Tab 1 Influencing factors of different efficacy groups（）

表1 不同疗效组间影响因素（）Tab 1 Influencing factors of different efficacy groups（）

组别显效有效无效左心房直径/cm 3.56±0.513.90±0.243.86±0.50例数/n 4288年龄/岁58.9±7.264.8±5.967.8±7.2病程/年4.5±3.94.0±2.78.0±5.4

2.3 毒副作用

皮肤过敏3例（5.1%），出现于服药第3～5个月，均表现为前臂红斑，于停药后1周内消失。3例（5.1%）于服药后1～2年T4轻度升高不伴TSH变化，其中2例停药后3个月恢复正常，1例未停药。4例（6.9%）于服药后1.5～2年TSH轻度升高，均无临床症状，其中1例伴T3降低，停药4个月后恢复正常，3例未停药。2例（3.2%）TSH下降，发生于用药1年后，其中1例伴T3升高，停药并加用丙基硫氧嘧啶后恢复正常，1例未停药。1例（1.7%）于服药后2年发生间质性肺病，无临床症状，血氧分压82mmHg（1mmHg＝133.32 Pa），停药。5例（8.6%）在负荷量期间发生恶心、腹胀、厌食，在继续服药过程中症状消失。13例进行裂隙灯检查者全部发现角膜色素沉着。3例（5.1%）视力模糊，均伴T4升高，停药3个月后视力正常。

3 讨论

冠心病房颤多表现为阵发性，其发作频繁程度、持续时间在不同患者之间差别较大，并非所有病例均需治疗。偶尔发作并能在数小时内自行终止的房颤不需治疗，即使治疗也无法评价疗效[1]，因此本研究选择发作频繁的阵发性房颤和持续性房颤进行治疗。

3.1 胺碘酮治疗房颤的疗效

胺碘酮转复房颤及维持窦性心律的作用优于索他洛尔和普罗帕酮[2]，成功率为53%～87%[2，3]，其中对其他抗心律失常药无效者胺碘酮治疗成功率偏低，而作为首选时成功率明显提高[4]。本研究总有效率为86.1%，其中显效73.0%，成功率较高。影响房颤转复的主要因素包括房颤持续时间、左心房大小以及用药剂量。病程超过1年者成功率明显下降。左心房增大时维持窦性心律困难。Brodsky等[5]发现，左心房较大（4.6～6.5 cm）者，胺碘酮复律1年后有50%维持窦性心律。也有研究[6]发现，窦性心律维持成功率与左心房大小无关。本研究结果表明，复律以及窦性心律维持的成功率与房颤病程以及左心房大小无相关性，这可能与病例选择有关。本研究入选患者主要为阵发性房颤，多未形成稳定的电重构，持续性房颤仅占少数。入选的13例持续性房颤中病程均未超过1年，因此治疗成功率体现不出病程差别。另外，影响复律的左心房增大多在4.5 cm以上，本研究患者中仅有8例左心房＞4.0 cm，1例最大为4.8 cm，所以本研究也不能反映这一差异。笔者发现复律未成功者，房颤的心室率均比较慢，一般不超过每分钟90次。这类患者可能由于心房病理改变范围较广，累及窦房结或房室结，也可能与迷走张力增高有关。而复律成功患者，房颤心室率都比较快，这类患者即使单独使用胺碘酮不能复律，联用β受体阻滞药后也会增加成功机会。

文献[1～6]中所用胺碘酮负荷量一般为0.6～1.2 g·d－1，连服2～3周；维持量一般为0.4 g·d－1，连服1个月后减量。近年来欧美国家也主张采用小剂量，即维持量≤400mg·d－1[7]。本研究属小剂量，但成功率与文献报道较高者相近。对于房颤复发的病例，胺碘酮加量后多数患者窦性心律得以继续维持，这与Chun等[8]的观察结果一致，说明胺碘酮治疗房颤的疗效与剂量是相关的，同时也说明小剂量胺碘酮治疗房颤适合我国人群。本研究大部分房颤在常规负荷量用药期间复律或已有效预防发作，体重大者加大负荷量也能获得显效。还有一部分治疗无效的患者加用阿替洛尔后获得显效，提示交感神经张力升高在这些患者的房颤发作中起着不可忽视的作用。

3.2 胺碘酮治疗房颤的安全性

胺碘酮治疗房颤过程中因毒副作用停药者占8%～30%[7～9]，主要累及甲状腺、眼睛、肺、皮肤、胃肠和心脏。本研究共11例（19%）因毒副作用停药。胺碘酮可引起甲状腺功能低下或亢进，发生率可至20%[10]。本研究共9例出现T4或TSH异常，发生率为15.5%，其中2例伴T3变化，此2例患者均未遵医嘱定期检查甲状腺功能，失访1年后才发现。本研究仅T4、TSH异常而未伴T3改变者均无临床症状，无临床症状的单纯T4或TSH异常不需治疗[11]。笔者未对这些患者立即停药，改为每月复查1次甲状腺功能，在随访过程中如果T4或TSH异常程度继续加重或同时出现2项指标异常则停药。停药患者中有1例T3升高，采用丙基硫氧嘧啶治疗3个月后恢复正常。其他患者3个月内检验指标均恢复正常；按医嘱每6个月检查1次甲状腺功能者均未出现T3改变和临床症状，说明该方法有利于早期发现甲状腺功能异常并进行相应处理。

胺碘酮可引起角膜色素沉着，一般不影响视力，停药后3～7个月沉着基本可以消退[12]。本研究裂隙灯检查的13例患者全部有角膜沉着，其中3例伴轻度视力模糊。视力模糊是视神经炎所致，未伴有视盘水肿[13]，一旦发生应立即停药[11]。本研究共3例停药，3个月后视力均恢复正常。

胺碘酮的肺毒性发生率为1%～15%[13，14]，主要表现为间质性肺炎或肺间质纤维化，易发生于老年患者，也与用药剂量有关[7，13，14]，多见于维持量400mg·d－1以上的患者。停药或减量可以减轻肺毒性，皮质激素能促进肺改变的恢复。为了早期发现肺毒性改变，笔者每6个月给患者拍1次X线胸片，结果发现1例患者服药2年后双肺纹理加粗，高分辨CT显示肺间质轻度增宽，诊断为间质性肺病；肺通气及弥散功能正常，患者无咳嗽、呼吸困难等症状。停药后房颤复发，随诊10个月高分辨CT、肺功能检查无变化，患者仍无症状。研究[7]显示，早期发现的肺毒性是可逆性的。

胺碘酮对皮肤的影响通常表现为光敏反应或皮肤变为蓝灰色[13，14]，本研究3例皮肤过敏均表现为前臂红斑。胺碘酮较少致心律失常作用[10，14，15]，本研究未发生。胺碘酮与阿替洛尔联用者无一例发生明显心动过缓。笔者认为，患者在安静、清醒的状态下，只要脉搏不低于每分钟50次，一般不需停药。

综上所述，胺碘酮治疗冠心病房颤有较高的疗效，患者有较好的耐受性，其促心律失常作用小、不影响室内传导、有良好的抗颤作用，但需特别强调定期检查肺和甲状腺的重要性，以便早期发现和处理相关的毒副作用。

[1]Coumel P，Thomas O，Leenhardt A.Drug therapy for prevention of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，1996，77（3）:37.

[2]Roy D，Talajic M，Dorian P，et al.Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2000，342（13）:913.

[3]Howard PA.Amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation[J].Ann Pharmacother，1995，29（6）:596.

[4]Vardas PE，Kochiadakis GE，Igoumenidis NE，et al.Amiodarone as a first-choice drug for restoring rhythm in patients with atrial fibrillation:A double controlled study[J].Chest，2000，117（6）:1538.

[5]Brodsky MA，Allen BJ，Walker CJ，et al.Amiodarone for maintenance of sinus rhythm after conversion of atrial fibrillation in the setting of a dilated left atrium[J].Am J Cardiol，1987，60（7）:572.

[6]Blevins RD，Kerin NZ，Benaderet D，et al.Amiodarone in the maintenance of refractory atrial fibrillation[J].Arch Int Med，1989，147（8）:1401.

[7]Vorperian VR，Havighurst TC，Miller S，et al.Adverse effects of low dose amiodarone:a meta-anlysis[J].J Am Coll Cardiol，1997，30（3）:79.

[8]Chun SH，Sager PT，Stevenson WG，et al.Long term efficiency of amiodarone for the maintenance of normal sinus rhythm in patients with refractory atial fibrillation or flutter[J].Am J Cardiol，1995，76（1）:47.

[9]Harjal KJ，Licata AA.Effects of amiodarone on thyroid function[J].Am Intern Med，1997，126（1）:63.

[10]Goldschlager N，Epstein AE，Naccarelli G，et al.Practical guidelines for clinicians who threat patients with amiodarone[J].Arch Intern Med，2000，160（12）:1741.

[11]Ingram DV.Ocular Effects in long-term amiodarone therapy[J].Am Heart J，1983，106（4 Pt 2）:902.

[12]Speicher MA，Goleman Mh，Chrousos GA.Amiodarone optic neuropathy without disc edema[J].J Neuroophthalmol，2000，20（3）:171.

[13]Dusman RE，Stanton MS，Miles WN，et al.Clinical feature of amiodarone-induced pulmonary toxicity[J].Circulation，1990，82（1）:51.

[14]Singh BN.Antiarrhythmic action of amiodarone:A profile of paradoxical agent[J].Am J Cardiol，1996，77（4A）:41.

[15]Mattioni TA，Zheutlin TA，Sarmiento JJ，et al.Amildarone in patients with previous drug mediated“torsade de points”long-term safety and efficiency[J].Am Int Med，1998，111（7）:574.