我院2006－2010年抗菌药物用量与大肠埃希菌耐药的相关性分析

吕建平，周红辉，肖建宁（广东鹤山市人民医院，鹤山市 529700）

大肠埃希菌是医院感染和机会感染的重要病原菌。近年来，由于抗菌药物的广泛使用，导致耐药菌株快速增加。尤其是β-内酰胺类在临床的普遍应用，细菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶导致革兰阴性菌对其敏感度大大降低，增加了临床治疗难度。国内、外有关研究表明，抗菌药物的使用量与细菌耐药性密切相关，而关于大肠埃希菌耐药性与抗菌药物用量之间的相关性报道不多。本文对我院住院患者2006－2010年抗菌药物用量与大肠埃希菌耐药率之间的关系进行回顾性调查分析，旨在为抗菌药物管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 菌株来源

935株大肠埃希菌是从我院2006－2010年住院患者各种标本中培养、分离所得。采用法国生物梅里埃公司生产的ATB半自动微生物分析仪鉴定。质控菌为大肠埃希菌ATCC25922。

1.2 药敏试验及分析

抗菌药物纸片购自北京天坛药物生物技术有限公司和英国Oxoid公司，培养基为广州迪景微生物科技有限公司产品。药敏试验采用K-B法，操作及结果判断按照美国临床实验室标准化协会（CLSI）的标准进行。按国际规定，将耐药率与中介率相加计算病原菌耐药率。应用广州惠桥Lis系统统计程序分析结果。

1.3 抗菌药物用量统计

通过医院信息管理系统汇总2006－2010年住院患者消耗13种抗菌药物注射剂年用量，包括阿米卡星、庆大霉素、氨苄西林、哌拉西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢呋辛、头孢西丁、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮/他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星、亚胺培南/西司他丁。药品限定日剂量（DDD）根据世界卫生组织（WHO）药物统计方法合作中心（Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）的剂量（2009年版）确定[1]。每日每百张床位所消耗的各种抗菌药物用药频度（DDDs）＝每年该抗菌药物DDD累积数×100/365×全院床位数[2]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件将2006－2010年各年度大肠埃希菌耐药率与各种抗菌药物用量（DDDs/100床日）进行Pearson相关分析。

2 结果

2.1 抗菌药物使用情况

2006－2010年我院使用较多的抗菌药是头孢呋辛、左氧氟沙星、头孢曲松、头孢他啶。统计的13种抗菌药物用量变化呈波动状，变化趋势不同。其中，7种抗菌药用量总体呈波浪上升趋势，包括阿米卡星、哌拉西林/舒巴坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢哌酮/他唑巴坦、左氧氟沙星、亚胺培南/西司他丁。而庆大霉素、氨苄西林、头孢唑林、环丙沙星用量呈波浪下降趋势。头孢呋辛的用量在2009年达到高峰，而头孢他啶在2008年达到高峰以后逐渐回落。抗菌药物使用情况见表1。

表1 抗菌药物使用情况（DDDs/100床日）Tab 1 Consumption of antibacterials（DDDs/100 persons per day）

2.2 大肠埃希菌耐药率变化

我院分离检出的大肠埃希菌对亚胺培南/西司他丁保持100%敏感，对阿米卡星、头孢西丁、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率较低，其余抗菌药耐药率均＞30%，达到临床预警通报水平。大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率最高，2008年以后基本维持在90%的水平。大肠埃希菌对所有头孢菌素类和环丙沙星的耐药水平呈波浪上升趋势，仅对阿米卡星呈下降趋势。大肠埃希菌对12种抗菌药物耐药率变化情况见表2。

表2 大肠埃希菌对12种抗菌药物的耐药率（%%）Tab 2 Drug resistance rates of Escherichia coli to 12 kinds of antibacterials（%%）

2.3 大肠埃希菌耐药率与抗菌药物用量的相关性

通过SPSS17.0软件统计分析，大肠埃希菌对氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星的耐药率与抗菌药物的用量不具有统计学意义，对另外8种抗菌药物（阿米卡星、庆大霉素、氨苄西林、头孢唑林、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肟、头孢他啶）的耐药率与11种抗菌药物的用量有不同程度的相关性。阿米卡星和头孢哌酮/他唑巴坦的用量与大肠埃希菌的耐药之间不具有统计学意义。抗菌药物用量与大肠埃希菌耐药率的相关性见表3。

3 讨论

3.1 抗菌药物使用情况

从表1可知，我院近5年使用最多的抗菌药物是头孢呋辛、左氧氟沙星、头孢曲松和头孢他啶。高档次的抗菌药物使用量呈增长趋势，包括左氧氟沙星、头孢曲松、含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂和亚胺培南/西司他丁等。其中，左氧氟沙星用量增长了7.3倍，与该品种抗菌谱广、药动学特征独特等有关。由于氟喹诺酮类可诱导细菌主动外排增加和外膜渗透性降低，对其他抗菌药产生交叉耐药性，广泛应用会导致耐药性迅速增长与传播。近年来，卫生部也加大了对氟喹诺酮类的使用管理。低档次的抗菌药如庆大霉素、氨苄西林、头孢唑林、环丙沙星等使用量逐年缩减。显示临床选用抗菌药物起点高，主要原因是细菌耐药日趋严重导致选药模式改变。调查显示我院抗菌药物品种过于单一，缺少第4代头孢菌素，碳青霉烯类和含酶抑制剂品种单一，致使临床过度集中使用第3代头孢菌素和氟喹诺酮类，加剧了细菌耐药产生。因此，应合理调整品种结构。

表3 抗菌药物用量与大肠埃希菌耐药率的相关性Tab 3 Correlation between antimicrobial consumption and drug resistance rate of Escherichia coli

3.2 大肠埃希菌的耐药性

从表2可知，大肠埃希菌的耐药情况相当严重，对多种临床常用抗菌药的耐药率不断上升，令人担忧。大肠埃希菌耐药主要是通过产生ESBLs、AmpC酶和碳青霉烯酶等灭活酶、降低细胞膜通透性和增加药物外排以及通过质粒介导耐药，这些机制促使细菌的耐药性在多类不同药物的选择压力下有效地传播，产生多重耐药。大量使用第3代头孢菌素导致大肠埃希菌中产ESBLs菌株增多，我院2010年大肠埃希菌产ESBLs阳性率57.6%，高于国内2009年56.5%的水平[3]。本研究显示大肠埃希菌对所有头孢菌素耐药率均上升，也验证了ESBLs检出率的增高导致耐药率同步上升。按照《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》[4]，对主要目标菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。因此，绝大部分抗菌药已失去经验用药的意义。仅头孢哌酮/舒巴坦、头孢西丁和阿米卡星的耐药率较低，可作为临床经验性选用药。国内已报道耐碳青霉烯类的大肠埃希菌，但我院未发现。因此，对怀疑大肠埃希菌严重感染的病例，本品可作为首选药。但随着亚胺培南使用压力增大，应严格控制，避免耐药性过快增长。阿米卡星的耐药水平呈逐年下降，而用量呈上升趋势，虽然不具有统计学意义，亦提示临床可适当增加阿米卡星的用量，以降低其耐药率。但要避免单独使用，防止产ESBLs大肠埃希菌耐药性增加[5]。国内学者对环丙沙星与阿米卡星联合应用减少大肠埃希菌耐药突变进行了研究[6]，提示恰当联合不同作用机制的抗菌药可能有益于控制细菌的耐药发展，对临床棘手的感染提供一种给药策略。

3.3 抗菌药物使用与大肠埃希菌的相关性分析

通过统计分析，多种抗菌药物的用量与大肠埃希菌的耐药率的相关性具有统计学意义，这种相关性在有交叉耐药的抗菌药物间尤其明显。头孢曲松的用量与大肠埃希菌对阿米卡星的耐药率呈负相关，庆大霉素的用量与头孢他啶的耐药率呈负相关，与文献报道相反[7，8]。而氨苄西林的耐药率与庆大霉素的用量呈负相关，与文献报道一致[9]。抗菌药物用量与细菌耐药水平之间的关系密切，也相当复杂。细菌耐药性产生的原因有多方面，耐药基因是决定细菌耐药性的关键因素，而耐药的程度会随着地区、医疗单位和时间不同而变化。临床使用抗菌药物的习惯、地区人口密度、是否有专家指导抗感染治疗，都会对相关研究产生影响[10]。另外，抗菌药物和病原菌种类繁多，相互影响错综复杂，同一类抗菌药作用机制、抗菌谱相近，单以某一种抗菌药的消耗量来表示抗菌药物的使用强度和压力，并未能完全精确“量化”用药，该指标具有局限性。另外，调查分析的年限及样本量也会影响统计结果。提示我们在进行结果分析时应全面考虑，避免得出错误结论。抗菌药物使用与细菌耐药水平之间宏观量化的研究对临床抗感染治疗具有重要意义，有许多方面尚待深入探索。

细菌耐药是进化的自然规律，也是病原菌与抗菌药物间永恒的矛盾。面对细菌耐药迅速增长的态势，我们应加强细菌耐药性和耐药菌感染的研究力度，及时了解细菌耐药变化与抗菌药物用量的关系，建立抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并进行有效调控。指导临床尽早由经验治疗改为目标治疗，避免广谱抗菌药物滥用，延缓细菌耐药性产生。

[1]中国医院协会药事管理专业委员会译.药物和治疗学委员会实践指南[EB/OL].http://www.whocc.no.2011-03-22.

[2]马晓鹂，陈广斌，蔡伟明.我院2005－2007年抗菌药物使用量与铜绿假单胞菌耐药的相关性分析[J].中国药房，2008，19（26）:2027.

[3]汪 复，朱德妹，胡付品，等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2010，10（5）:325.

[4]卫生部医政司.卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知[Z].卫办医政发[2009]38号.

[5]曹 加，宋 玮，梅亚玲，等.产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌耐药性与抗菌药物用量相关性[J].中国新药与临床杂志，2009，28（9）:681.

[6]刘明涛，孙恩华，毕少杰，等.环丙沙星与阿米卡星联合减少大肠埃希菌耐药突变体的研究[J].中华医院感染学杂志，2009，19（17）:2245.

[7]肖翔林，杨新云，苏丹红，等.血液病区抗菌药物用量与大肠埃希菌耐药的相关性分析[J].今日药学，2008，18（5）:34.

[8]洪辉波，陈萍花，郭少君，等.抗菌药物的使用量与医院感染常见病原菌耐药性的相关性研究[J].中国药房，2010，21（42）:3970.

[9]王述蓉，唐春梅，叶 云.我院抗菌药物使用与大肠埃希菌耐药水平变化的关系[J].中国药业，2010，19（23）:56.

[10]于 勇.病原菌耐药与抗菌药物使用的宏观量化关系[J].微生物学通报，2006，33（4）:189.