出污泥而不染

王震元

“小鸡胚胎”大发现藏在“深闺”人未识

1909年出生于意大利都灵的丽塔·莱维，成年之后立即将母亲娘家的姓氏蒙塔尔奇尼加在父姓之后，于是丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼——似乎预示着这位犹太血统的女性将干出一番与其家人完全不同的非凡事业。

蒙塔尔奇尼就读家政学校时，由于最疼爱她的一位女老师死于胃癌，促发了她学医的愿望。1936年，她从都灵医学院毕业后，当上了莱维教授的助手，专攻神经生物学。1938年，由于墨索里尼颁布严酷的排斥犹太人法令，她被剥夺了从事临床医学和科学研究的一切机会。于是，她只能在友人的鼓励下，建造了一间家庭实验室。她发现，小鸡胚胎是理想的研究材料，因为受精的鸡蛋价格低，又很容易买到，再说小鸡胚胎的神经系统比人脑的神经系统要简单得多。在一次旅行途中，蒙塔尔奇尼读到被称为当代“顶尖生物学家”的维克多·汉堡的一篇论文。汉堡认为，当小鸡胚胎中的一个肢体被切除后，脊髓内的运动神经元就会消失，不能再生长、扩散。但是蒙塔尔奇尼和莱维教授重复汉堡实验时却发现它们在这种情况下扩散并生长过，然后才凋亡。由于他们的名字明显带有犹太籍色彩，论文被意大利几家刊物退回，最后发表在比利时的《生物学文献》上。但是，种族歧视却使蒙塔尔奇尼“因祸得福”——二战结束后，远在大洋彼岸的汉堡看到了这篇论文，并邀请她能来圣路易斯华盛顿大学访问。他特别想知道“究竟谁是正确的”。 1947年她登船出发到美国，加入了世界上最卓越的神经生物学家组成的一个小团队。几个月来，她一直在思索小鸡胚胎的神经元发育过程，记录着在摘除肢体和不摘除肢体两种情况下，神经元分别形成的数目。同年秋天的一个下午，她终于让汉堡看到了那些切片，从而证明：在神经元细胞的正常发育过程中，存在着大量细胞死亡的过程。如果摘除一个肢体就会使这个过程更加明显。这表明一个发育过程中神经元细胞的命运，取决于某种来自肢体的反馈信号或激素。没有这种信号或激素，神经元细胞就会死亡。接着，蒙塔尔奇尼又从汉堡的助手所做的实验，即“将老鼠的肿瘤移植到鸡胚去除肢芽的部位后，神经纤维长入该肿瘤组织”中获得启示：这是肿瘤释放某种生长因子的结果。这一推测，在她的一位擅长在玻璃器皿里培养组织的好友的协助下，在巴西里约热内卢得到证实。她将一片肿瘤放在神经组织旁边，但没有挨着，然后开始观察。几个小时后，这一小片肿瘤就使神经纤维疯狂地、神奇地如太阳光芒般地向四周生成一个十分壮丽的“晕圈”。这个“晕圈”后来成为神经生长因子存在的标志性特征。

这种生长因子究竟是什么物质呢？

蒙塔尔奇尼回到美国后，汉堡请来生物化学家科恩进行合作试验。他们在老鼠的肿瘤中提取出一种蛋白质和核酸的混合物，注入鸡胚后，同样出现了促进神经发育的效果。两人在用蛇毒（只破坏核酸而不影响蛋白质）鉴别过程中，意外地发现蛇毒形成的神经纤维“晕圈”比老鼠肿瘤产生的神经纤维“晕圈”要大得多。计算表明，蛇毒所含的生长因子比老鼠肿瘤要多3000倍。蛇毒来自蛇毒腺，而蛇毒腺对应哺乳动物的同源物是唾液腺。后来他们果然在雄鼠的唾液腺中找到了丰富的生长因子。1954年，这种物质正式被命名为神经生长因子（NGF）。

今天看来，源自小鸡胚胎肢体“反馈信号”的NGF的发现，在神经生物学的发展史上具有里程碑的意义——将神经生物学推进到神经细胞的分子水平。但是，由于历史的局限，当时人们对DNA的认识还刚刚起步，NGF这种蛋白质分子直到1972年才由蒙塔尔奇尼的博士后研究生等人准确地测出，即由118个氨基酸组成的多肽序列。她本人尚未能阐明NGF在神经细胞内发挥生物效应的机理，更没有产生临床应用价值，因而几十年来这项重大发现一直藏在蒙塔尔奇尼实验室的“深闺”中。

销新药权钱交易获诺奖“丽塔”风光

转眼到了20世纪80年代初。意大利费迪亚（FIDIA）公司决定利用NGF开发新药。在双方接触过程中，蒙塔尔奇尼坦言：自己的研究还很肤浅，将NGF用于临床还有许多困难，但公司总经理瓦勒在利益驱动下，短短几个月之内就匆匆研制了一种新药。这种药物本来是治疗神经系统疾病的，在意大利注册时却被扩大到腰背疼痛等病症。但是，由于疗效欠佳，这种新药销路有限，美国、法国、瑞典等一些欧洲国家更拒绝接受。

在瓦勒心急如焚之余，想起了“名人效应”。虽然新药并非蒙塔尔奇尼亲自研制，但却与她发现的NGF有一定联系。那么只要让蒙塔尔奇尼名扬天下，就不愁这种新药打不开销路。于是，一个大胆的设想产生了——借助金钱的魔力，帮助蒙塔尔奇尼摘取诺贝尔奖桂冠。

诺贝尔生理学或医学奖是由设在瑞典卡罗琳医学院的专门委员会负责评选的。该委员会有5位委员，全是卡罗琳医学院的教授。他们分别代表不同的学科。20世纪80年代初，其中有一位委员是世界著名神经医学专家赫克费尔特教授。赫克费尔特教授及其周围从事神经医学研究的专家自然成了FIDIA公司的“主攻对象”。从1984年至1992年，该医学院的一个相关研究专题就从公司得到20万美元的资助，赫克费尔特本人得到的好处更不在话下。1982年，他刚进入该评选委员会，公司就以赞助他参加哥德堡举行的学术研讨会为名，一次汇去5000美元。1985年4月，公司又邀请赫克费尔特去马德里参加有关NGF理论的研讨会，对方欣然接受后，公司更为他的夫人购买飞机票。1986年5月，赫克费尔特夫妇再次去马德里，住进豪华旅馆并被安排游览，一切费用都由FIDIA公司支付。赫克费尔特回瑞典后的第二天，即参加了诺奖的评选工作，他是委员会中唯一与蒙塔尔奇尼专业相同的委员。同年6月，他获公司颁发的古尔基奖（6000美元），9月评选委员会初步确定蒙塔尔奇尼为获奖者之一，10月赫克费尔特又主持了FIDIA公司为蒙塔尔奇尼召开的学术讨论会。仅仅两天之后，评选委员会就正式宣布：蒙塔尔奇尼与美国生物化学家科恩一起荣获1986年诺贝尔生理学或医学奖。

FIDIA公司策划的“名人效应”果然奏效：在此后的4年间，这种新药销售额直线上升，成了可治百病的“灵丹妙药”。

荣获诺奖后的蒙塔尔奇尼更是风光无限，她成了意大利的民族英雄。有一个广为流传的笑话：当教皇站在丽塔身旁时，他就能被人们一眼认出来。她成为第一位受罗马教皇科学院聘请的女科学家。当教皇伸手允许她亲吻自己的手指时，蒙塔尔奇尼只与他握了一下手。国会要讨论一个新税收法案也必须请她出席，证明该方案对科学事业确有推进作用。

丑闻曝光咎由自取造福病人频传佳话

但是，历史的真相是无法用金钱掩盖的。

随着时间的推移，人们对这种新药开始产生怀疑。临床和实验都证实，其疗效与产品说明书及某些专家的评价完全不同。从1992年开始，此药在一些欧洲国家市场上消失。1994年，意大利当局决定禁止继续生产和销售此药。断了财路的FIDIA公司在内外交困中被迫宣告破产。公司总经理瓦勒更因多次贿赂卫生部长而成了阶下囚。这当然完全是咎由自取。

那么，以蒙塔尔奇尼发现NGF的研究成果水平而论，她究竟有无荣获诺奖的资格呢？瑞典两位记者通过一年多调查，并在《每日新闻》上曝光前述丑闻的同时，对这个问题的回答则是“出污泥而不染”。

科学家们随着对基因研究的深入，逐步搞清楚NGF实际上是神经细胞基因产生的生长调节物质。它促进细胞正常的增殖过程可以概括为“三步曲”：首先，排放到细胞外起着“钥匙”的作用；接着，与细胞表面的受体——“锁”结合，并将“锁”打开，激发细胞分裂的信号；最后，信号沿着“通路”进入细胞核，使细胞进行一次有丝分裂，形成新的子细胞。这种正常增殖功能，使NGF对神经组织具有多种营养性生物效应。无论是外周的感觉神经节和交感神经节，还是中枢神经元，它都具有普遍的促进生长作用。NGF对神经损伤还具有促进修复与再生作用。NGF这一系列特性，为许多病人带来了福音。

例如，把NGF敷于伤口上，能提高愈合速度4~5倍。NGF与另一种表皮生长因子的结合，更可促进植皮的生长，成为治疗烧伤的良药。进入本世纪后，国内科学家们进一步通过大量临床实验证实：运用一种鼠神经生长因子，对急性脑血管意外、小儿脑性瘫痪、颅脑外伤等都有明显的疗效。NGF还为征服老年痴呆症、帕金森症、癌症等“不治之症”带来了新的希望……

“吹尽狂沙始得金”。NGF经历了时代风雨的考验，终于发出金色的闪光。蒙塔尔奇尼也由于这一重大发现而与居里夫人一起，名列20世纪“十大科学女杰”，谱写了人生最辉煌的一个篇章。