PPAR-γ抗肿瘤机制的研究新进展

王 涛，王绩英

(桂林医学院附属医院，广西桂林541001)

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类由配体激活的核转录因子，其中PPAR-γ亚型抑制肿瘤的作用是近年来研究的热点，明确其抗肿瘤的机制可为肿瘤临床治疗提供新的途径和新的靶点。本文将对PPAR-γ抗肿瘤机制的研究进展进行综述。

1 PPAR-γ概述

PPARs是一类由配体激活的核转录因子，是核激素受体超家族的成员之一，1990年由英国科学家Isseman和Green首次发现。根据结构不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ 3种亚型，其中 PPAR-γ亚型是研究最多的一种。人类的PPAR-γ基因位于3号染色体短臂的3p25，可以编码出4种mRNA，但4种mRNA只翻译出两种PPAR-γ蛋白。PPAR-γ蛋白可以分为A至F 6个区域，从N端至C端组成4个主要的功能区。PPAR-γ蛋白的配体分为天然配体和人工合成配体，天然配体包括花生四烯酸系列代谢产物、长链多聚不饱和脂肪酸等，人工合成配体包括噻唑烷二酮类化合物、非甾体类抗炎药物等。PPAR-γ蛋白的配体可以与PPAR-γ结合而激活PPAR-γ受体，活化后的PPAR-γ受体可以与维甲酸类X受体(RXR-α)形成异源二聚体，进入核内与目标基因的过氧化物酶体增殖体反应元件(PPRE)结合。PREE是同向重复(DR-1)元件，其序列为AGGTCANAGGTCA(N为任意核苷酸)，DR-1模式能特异性地与PPAR/RXR异源二聚体结合，起到调节基因转录、翻译及生物学效应［1］。

2 PPAR-γ与肿瘤细胞凋亡

研究表明，PPAR-γ导致肿瘤细胞凋亡的途径有两种，即外源性途径和内源性途径。在引起肿瘤细胞凋亡的外源性途径中，PPAR-γ可以激活肿瘤细胞表面的死亡受体，引起肿瘤细胞的凋亡。Bonofiglio等［2］在乳腺癌研究过程中首次发现，PPAR-γ被激活后通过 Fas/FasL死亡受体途径导致MCF7细胞凋亡。在运用PPAR-γ的人工合成配体罗格列酮激活 PPAR-γ后，观察到 MCF7中 PPAR-γ可以同时增加FasL蛋白和mRNA的表达水平，继而激活Caspase8激酶，导致乳腺癌细胞凋亡。在研究人肺癌过程中发现，罗格列酮一方面可以增加肺癌细胞表面死亡受体5的表达，另一方面可以减少肺癌细胞中c-FLIP蛋白的表达，加速肺癌细胞凋亡。Milkevitch等［3］在研究DU145人前列腺癌细胞时发现，丁酸苯酯可以引起DU145细胞内的PPAR-γ激活，并进一步活化Caspase3激酶，导致DU145细胞凋亡。X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)是细胞内Caspase激酶抑制剂，可以直接结合活化的Caspase3，抑制其酶的活性，或通过促进Caspase激酶的降解来抑制凋亡信号的传递。Liu等［4］在研究急性早幼粒细胞白血病NB4细胞时发现，PPAR-γ激活剂ciglitazone(环格列酮)可以激活PPAR-γ，活化的PPAR-γ可以下调NB4细胞内的XIAP，同时激活Caspase3激酶，通过线粒体途径导致细胞凋亡。Mesalazine(美沙拉嗪)主要成分为5-氨基水杨酸，它作用于结肠癌细胞系HT-29和HCT-116时，可以增加PPAR-γ蛋白的表达并同时激活该受体，进而激活Caspase3激酶，还可以下调抗凋亡蛋白XIAP和survivin的含量，两种机制共同作用导致结肠癌细胞发生凋亡。Garcia-Bates等［5］发现激活PPAR-γ可以诱导人多发性骨髓瘤细胞发生凋亡，进一步研究发现，降低淋巴瘤细胞内的PPAR-γ蛋白表达可增加抗凋亡蛋白blc-2的含量，加强人B细胞淋巴瘤细胞的增殖率和生存率。

3 PPAR-γ抑制肿瘤血管形成

血管内皮生长因子(VEGF)是很强的促肿瘤血管生成因子，VEGF及其相关受体的表达与肿瘤血管化和肿瘤生长密切相关。Aljada等［6］研究鸡胚尿囊膜血管生成模型发现，PPAR-γ激动剂罗格列酮和匹格列酮可以明显减弱VEGF的促血管形成作用。同时发现罗格列酮在裸鼠胰腺癌动物模型中可以激活PPAR-γ，降低裸鼠体内的肿瘤微血管密度，抑制裸鼠胰腺癌动物模型中的肿瘤血管生成。在非小细胞肺癌研究中也得到同样结果［7］。相关研究人员在研究PPAR-γ激动剂α-桐酸时发现，α-桐酸可以抑制VEGF受体的表达，进而抑制血管形成。

4 PPAR-γ诱导肿瘤细胞分化

肿瘤的分级对于确定治疗方案和评估预后有一定意义。Lin等［8］在研究coa-2治疗神经胶质瘤时发现，coa-2可以诱导神经胶质瘤细胞向高分化状态转变，其中PPAR-γ的激活起到关键作用，在该实验过程中，研究人员对比使用PPAR-γ阻滞剂来抑制PPAR-γ的作用，结果coa-2诱导神经胶质瘤细胞分化的作用减弱。

5 PPAR-γ抑制肿瘤细胞分裂周期，阻止肿瘤细胞增殖

研究发现，激活PPAR-γ可以抑制肿瘤细胞的有丝分裂，阻止肿瘤细胞无限增生和繁殖。Dai等［9］在对Embelin(恩贝酸)治疗小鼠结直肠癌的机制研究中发现，Embelin可以激活PPAR-γ，进而抑制NF-κB信号转导途径，下调细胞周期蛋白D1(CyclinD1)，阻止肿瘤细胞增殖。相关研究提示，Gamma Tocophero(γ-维生素E)可以明显上调细胞内的15-S-羟基二十碳四烯酸的含量，15-S-羟基二十碳四烯酸可以作为内源性配体直接活化PPAR-γ，激活后的PPAR-γ受体可以下调CyclinD1和CyclinD3。

6 PPAR-γ与肿瘤干细胞的关系

癌细胞群体各不相同，某些癌细胞具有干细胞活性，其具备高度自我更新和多向分化潜能，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤增长及复发的根源。近年来，在造血系统肿瘤、肺肿瘤、前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、神经系统肿瘤等肿瘤组织发现了肿瘤干细胞。随着肿瘤干细胞研究的进展，肿瘤的防治方式将得到根本改变。研究发现，WNT/β-catenin信号转导途径与肿瘤干细胞关系密切。WNT/β-catenin信号转导途径可能在控制未成熟的肿瘤干细胞方面起关键作用，在多种肿瘤的肿瘤干细胞中发现，上调WNT/β-catenin信号可介导耐药及肿瘤复发。PPAR-γ激活可以影响β-catenin信号转导途径，转而抑制肿瘤干细胞。Lu等［10］发现，部分PPAR-γ受体激动剂可以通过激活PPAR-γ来抑制β-catenin蛋白表达，从而影响β-catenin信号转导途径。同时发现，激活PPAR-γ可以导致表达CD133阳性的脑肿瘤干细胞发生凋亡和生长抑制。

7 PPAR-γ与抑癌基因

p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，被称为“基因组卫士”。p53基因最主要的功能是维持细胞正常生长和抑制不正常或潜在的肿瘤细胞的增殖。研究发现PPAR-γ激活可以引起p53基因的活化，两者共同发挥抗癌作用。Zand等［11］在研究一种不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)时发现，DHA可以先激活 PPAR-γ，激活的 PPAR-γ可以活化p53基因，两者共同发挥作用导致Reh细胞凋亡。PTEN基因是新发现的一种抑癌基因，它在诱导细胞周期阻滞及细胞凋亡，调节细胞粘连、迁移和分化中都发挥作用。Cao等［12］研究人肝癌细胞时发现，罗格列酮可以激活PPAR-γ增加细胞内PTEN基因的表达，PTEN蛋白抑制肝癌细胞内PI3K/Akt转导途径和肝癌细胞生长，两者协同导致肝癌细胞发生凋亡。

8 PPAR-γ与端粒酶

人端粒酶是一个核糖核蛋白复合体。如果能够抑制肿瘤细胞的端粒酶活性，随着细胞的分裂，端粒将逐渐缩短，最终导致癌细胞衰老死亡，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。Ogawa等［13］研究发现，PPAR-γ激活后可以抑制核转录因子Est-1的表达，而Est-1可以调节端粒酶逆转录酶蛋白的生成。使用噻唑烷二酮类药物激活PPAR-γ，间接抑制端粒酶的活性，可使血管平滑肌细胞增生受限。Liu等［14］发现，白血病K562细胞内的端粒酶活性很高，当使用罗格列酮作用于K562细胞后，发现罗格列酮可以激活PPAR-γ使K562细胞内端粒酶活性降低，作用约72 h后，K562细胞内的端粒酶活性接近为零。

综上所述，在体内、体外实验中均证实PPAR-γ具有良好的抗肿瘤的功效。但PPAR-γ抗肿瘤的分子机制，进一步寻找高效、低毒的PPAR-γ蛋白激动剂，及PPAR-γ激动剂和传统一线化疗药物结合在临床肿瘤治疗中的实际疗效等问题，还需要我们进一步研究探讨。

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