丝素及其复合材料在骨组织工程中的研究与应用

侯春春，李圣春，张胡静，周 婵，徐 水

(西南大学 生物技术学院，重庆 400715)

丝素及其复合材料在骨组织工程中的研究与应用

侯春春，李圣春，张胡静，周 婵，徐 水

(西南大学 生物技术学院，重庆 400715)

对丝素的性能及其在骨组织工程中的研究进展与应用进行分析总结与展望。丝素具有良好的机械性能和理化性质，以及优秀的生物降解性和生物相容性，是一种优秀的生物材料，已广泛应用于骨组织工程的各个方面，修饰改性或与其他材料复合后可得到更好的应用。

骨组织工程；复合材料；丝素

1 骨组织工程的现状

人类由于先天缺陷、磕碰、肿瘤及矫形等诸多原因均会造成骨损伤，骨修复是骨科的一个重要课题。据资料显示，目前全世界进行的器官移植手术中，骨移植的数量仅次于输血，居第二。而骨的修复必须有种子细胞、支架材料和生物因子3个要素，其中支架材料尤为重要，能够为组织工程提供细胞基质，维持细胞的增殖并保持其分化功能，提供暂时的力学支撑，满足组织修复和重建的要求。

理想的支架材料需要满足以下要求：

1)良好的生物相容性，不引起细胞毒性、炎症反应和免疫排斥；

2)良好的降解性，降解产物无毒性，并且支架的降解速率与骨的再生速率相匹配；

3)合适的孔隙尺寸，利于细胞种植和生长、氧气和营养运送、代谢物的排泄；

4)具有三维立体结构，有高的比表面积和合适的表面理化性质，以利于细胞黏附、增殖和分化；

5)具备与植入部位组织的力学性能相匹配的结构强度，能够为新生组织提供支撑；

6)具有骨传导性或骨诱导性，能促进骨质沉积和骨生长；

7)易于塑形，植入人体时，可按组织器官缺损情况任意塑形；

8)具有负荷最大量细胞的高渗透性；

9)易于消毒，且消毒过程材料特性不丢失。

目前，用于骨修复的支架材料主要有人工合成支架材料和天然支架材料2种。人工合成支架材料主要包括无机材料和有机高分子材料。无机材料包括多孔羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃等生物陶瓷类；有机高分子材料中聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物应用最为广泛。天然支架材料常用的有珊瑚、纤维蛋白、几丁质、胶原、壳聚糖、骨基质明胶及脱钙骨基质等。但是上述材料都由于自身的缺陷而使其应用受到限制，研究者正致力于研究出更符合骨组织工程的支架材料。

2 丝素作为骨组织工程修复材料的优越性

蚕丝由丝素和丝胶2种蛋白质组成。其中丝素为主要成分，占70 %～80 %。丝素蛋白是聚集态结构物质，由结晶态和无定形态两部分组成，含有18种氨基酸，其中大部分为甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和丝氨酸(Ser)。丝素具有良好的机械性能和理化性质，日益广泛地应用于生物医学领域。其作为骨组织工程修复材料的优越性主要体现在以下几点。

1)生物相容性好，无毒，无刺激，引起的炎症反应小。对丝素生物材料的研究表明，它是从人骨髓间充质干细胞到类骨组织和类软骨组织的合适基质材料，有利于细胞黏附和生长[1]。种植了人骨髓间充质干细胞并在成骨培养基中培养的丝蛋白支架产生了类骨生化响应，与在其他生物材料上培养间充质细胞所观察到的典型结果相似。

2)生物降解性好。丝素可以被人体缓慢吸收或者部分生物降解，其降解产物对组织不仅没有毒副作用，而且对周围细胞可起到营养作用。虽然曾有人对丝素蛋白用于生物医学材料可能产生的致敏性和可降解性提出过质疑，但丝素蛋白引起的异体反应并不比其他一些常用的医学材料严重[2]。

3)可调节的降解速度。丝素在体内可以缓慢地降解和吸收，其速度与移植点、机械环境、病体的健康和生理特点、种类及丝素纤维直径有关，并且蚕丝处理过程可能导致蛋白质结构的变化，使丝素的降解速度发生改变[3-4]。因此可以根据植入点的具体要求，采用不同的制备工艺来改变材料的形态结构和理化性质，进而调节降解速度，达到更好的修复效果。

4)独特的力学性能。由于丝素中存在结晶区和非结晶区，并且两者是相互配合的，使得茧丝具有良好的拉伸强度与弹性。

5)可以通过不同处理方法获得如纤维、溶液、粉末、膜及凝胶等各种形态，制备工艺相对简单；还可以通过某些氨基酸的氨基和侧链的化学修饰较容易地改变表面性能。

6)蚕丝容易大量获得，并且物美价廉。

3 丝素在骨组织工程中的应用

3.1 丝素支架材料

丝素具有良好的生物相容性，人类干细胞、成骨细胞、软骨细胞、内皮细胞和上皮细胞等均能在家蚕丝素蛋白材料上较好地黏附、扩展、生长及分化。

Sofia等[5]通过在丝素纤维上培养造骨细胞、骨髓细胞和成纤维细胞，证实了丝素肽链中所含有的促生长因子Arg(R)-Gly(G)-Asp(D)肽，相对于其他人工骨材料更有利于骨细胞的黏附生长。并且有研究表明，将RGD肽引入丝蛋白膜表面能显著提高材料的骨诱导性[6]。

Meinel等[7]首次将丝素蛋白做成三维多孔丝素蛋白支架用于骨组织工程研究，先将hBMSCs种植于支架，再植入鼠头盖骨创伤模型，说明丝素蛋白可用于骨重建和再生，并且表现出机械稳定性和持久性。Karageorgiou等[8]把装载有BMP-2和hMSCs的支架植入到鼠极限缺损颅骨中后，产生明显的骨向内生长，由此表明三维多孔丝素支架可用作颅骨极限缺损愈合基质。

丝素蛋白还是软骨组织工程较理想的支架材料。Wang Y等[9]通过实时RRT-PCR、组织学和免疫组化手段对细胞外基质软骨特异组分的分析评估表明，MSCs在丝素支架上具有成软骨特性。并且成软骨细胞在此支架上也能黏附、增殖、分化，并能够表达胶原Ⅱ、GAGs等。

3.2 丝素复合支架材料

丝素蛋白作为一种良好的细胞生长介质，能促进细胞的生长和繁殖。但是，单独用丝素作为支架材料，力学性能较差，所以人们运用不同方法对丝素蛋白进行修饰，使其能适于不同细胞的生长；或将丝素与其他天然生物大分子、合成高分子(如壳聚糖、明胶、海藻酸钠、间规聚乙烯醇等)进行共混，以期得到性能优异的支架材料，满足组织工程对支架材料的多方面要求。

3.2.1 丝素与羟基磷灰石(HA)共混

HA是公认的性能良好的人工骨材料，其化学成分、晶体结构、理化性能与人体骨骼非常相似，具有良好的骨传导性能和生物活性。但是，纯HA孔隙度小、压缩强度低、脆性大、抗疲劳强度差，在体内几乎不能降解、替代速度缓慢，较大地限制了其应用。因此，人们采用各种方法制备HA生物复合材料，期望通过不同材料的共混对其进行改性。

研究表明，用丝素修饰生物材料能提高细胞在其表面的黏附和生长能力，并且丝素蛋白含有较多的羟基和羧基，能和钙离子紧密结合，诱导HA在丝素蛋白上的矿化结晶，形成自组装纳米复合材料。因此，利用丝素为HA的沉积、成核和晶体生长提供模板，有利于形成三维网络状结构，使HA晶体在材料中分散更加均匀。有文献报道，将编织的丝蛋白纤维在钙、磷溶液中交替浸泡，即可实现丝蛋白与HA的复合组装[10]。研究发现，SF/HA复合材料具有良好的生物相容性和异位成骨作用，并且随着材料孔隙率和孔隙内部连通性的增加，其骨传导能力更优秀[11]。SF/HA复合材料能促进细胞生长分化，在细胞的增殖和黏附方面，几乎与胶原无异，有望成为胶原材料的补充和替代[12]。

Nemoto等[13]通过机械化学途径将丝素蛋白与HA晶体进行组装，获得了HA-SF复合材料。由于丝素蛋白与HA之间的相互作用，丝素蛋白诱导HA形成针状晶体，晶体的长轴沿着C轴方向与丝素蛋白纤维平行。并且在一定温度范围内，随着丝素蛋白加入量的增加，长径比增加，温度增加，复合材料的结晶度增加，其组成和结构与人骨组织中纳米微晶非常相似[14]。这些复合纳米材料被赋予优异的骨传导性能和可降解性能，在骨组织工程中有着重要的用途。丰强等[15]的研究又表明，无规卷曲结构的丝素蛋白和β-折叠结构的丝素蛋白都能诱导HA沿C轴方向择优生长。

王江等[16]以Ca(NO3)2、Na3PO4为无机相的前驱体和丝素蛋白共混，仿生合成了纳米HA-丝素蛋白生物矿化材料。矿化物颗粒尺寸在50～200 nm，抗压强度为32.21 MPa，可作为非承重部位骨组织缺损修复材料。通过对矿化材料的分析表明，HA和丝素蛋白两相间存在较强的化学键合，矿化材料中无机相含有少量碳酸根，为缺钙类骨HA，并呈现一定的长轴取向性，说明丝素蛋白大分子对HA晶体的成核和生长起着模板和调控作用。

刘琳等[17-18]在模拟体液中诱导HA晶体在丝素蛋白膜表面的沉积和生长。丝素膜可有效地诱导HA晶体的沉积和生长，不同的矿化时间和预处理方法都能够影响丝素蛋白膜表面HA晶体的形成：较长的矿化时间有利于形成较多结晶度良好的HA晶体；而不同预处理方法对丝素膜的表面结构产生了不同影响，从而调控在其表面沉积的HA晶体的形貌和生长方向。通过体外降解和细胞培养实验，证实了复合支架材料具有稳定的降解能力、良好的生物相容性，并可引起早期的骨分化。

Chunmei Li[19]在添加了骨形态发生蛋白(BMP-2)的丝素-纳米级HA静电纺纤维支架上培养人骨髓间充质干细胞(hMSCs)，研究体外骨形成，结果表明：该复合支架能促进hMSCs向成骨生长和分化，含有BMP-2、nHAP的支架钙沉积最高并能促进BMP-2的转录水平。

3.2.2 丝素与磷酸钙共混

自固化磷酸钙骨水泥(CPC)是20世纪80年代中期出现的一类新型可吸收骨替代材料，是由固相和液相以一定的比例混合所组成的复合体系，固相主要由各种磷酸盐组成，液相为水、磷酸盐溶液等，在人体生理环境下可自行固化且最终转化为与人体骨结构相似的HA。其良好的生物相容性、可降解性、应用时可随意塑形等优点, 使其成为临床骨缺损修复的常用生物材料。但是纯无机材料脆性大，强度低，凝固时间长；缺乏骨诱导性，与种子细胞的亲和力低，细胞黏附性较差，骨组织渗入材料的速度和深度有限。CPC因其具有良好的生物相容性和骨传导性，能在体内降解，而且具有可注射性，可在微创手术中使用，被广泛用于骨缺损等的治疗。但其也存在着缺点，如脆性大，在负载情况下易碎裂，屈服强度稍差，不能承受较大的压力等。因此，近年来对CPC的改性备受众多研究人员的关注。

孔祥东等[20]研究了天然桑蚕丝蛋白对磷酸钙晶体生长的调控作用，发现丝蛋白在近中性条件下可以促进无定形磷酸钙转变为稳定的HA晶体，结晶沉积在丝蛋白分子上形成长短不一的矿化复合纤维，表明丝蛋白能诱发形成不同层次的矿化复合纤维。

姚菊明等[21]利用FT-IR和XRD等手段，对具有不同初始蛋白质结构的桑蚕丝素与磷酸钙的复合材料的形成进行分析后发现，当丝素蛋白的初始构象为β-折叠时，有利于促进矿化过程中无机相中钙盐转变为热力学稳定的HA；并且矿化后的丝素纤维形成纳米级的三维多孔结构，使细胞易于进入空隙并均匀分布，有利于细胞的黏附和增殖。

李战春等[22]模拟生物矿化过程，以蚕丝分子为模板，制得成分、微观结构与天然骨相似的蚕丝/纳米HA复合物。材料与正常人骨的机械和物理性能相仿，具有相互连通的多孔结构和良好的生物相容性，降解速率与骨生长相匹配。矿化蚕丝基骨材料还具有显著的骨诱导能力，首先使接触正常软组织的边缘部分迅速形成骨连接，随着结缔组织的长入，逐渐形成软骨、类骨基质，进而生成骨小梁，这说明促进新骨的形成也是加速材料自身降解的一个重要措施。

陈晓庆[23]、谢瑞娟[24]和干旻风等[25]研究了SF对CPC抗压强度、注射性、细胞相容性等的影响。随着丝素蛋白质量比例增加，CPC的抗压强度呈现先上升后下降的趋势，注射系数随着丝素蛋白质量比例增加而逐渐下降。扫描电镜结果显示，丝素蛋白呈网状贯穿于CPC晶体间，并将其紧密连接，在材料表面出现了HA的针状结晶。将人骨髓间充质干细胞与SF/CPC复合材料共培养，观察到人骨髓间充质干细胞在复合材料上能黏附、生长，并且有增长趋势。由实验结果可知，SF/CPC复合材料对人骨髓间充质干细胞的生长无明显影响和毒性，显示出良好的细胞相容性。并且含5 %SF的CPC/SF复合材料的孔隙直径大于纯CPC固化材料的孔径，更利于细胞的生长。由此得出结论，丝素蛋白能在不明显影响注射操作的情况下，显著提高SF/CPC复合材料的抗压强度和细胞相容性。

3.2.3 丝素与胶原共混

胶原是人类及哺乳动物结缔组织细胞外基质的主要成分，在人体大多数组织中占据着重要的地位。胶原蛋白材料是组织工程中最具潜力的支架材料之一。它具有免疫原性低、组织相容性和亲和性好的优点，有利于软骨细胞的维持和促进蛋白多糖合成，可参与组织的愈合过程。但作为软骨组织工程支架而言，单一的胶原材料机械性能和抗水性较差，在体内降解较快。而蚕丝具有高度多孔结构、独特的可降解性和机械特性，而且可以根据受移植的组织特性进行化学和结构上的调整。并且已经有以蚕丝为支架、以骨髓基质干细胞为种子细胞成功构建的类软骨组织。因而可利用蚕丝与胶原制作出更符合组织工程要求的混合型支架。有研究表明，经胶原处理过的蚕丝对软骨细胞具有较好的黏附性，并有利于软骨细胞的生长增殖。虽然软骨细胞在蚕丝和胶原凝胶2种支架上都能维持正常生长状态，但蚕丝作为软骨组织工程支架在长期效果上优于胶原凝胶。

刘和风等[26]构建了丝素-胶原复合物半月板支架，并将体外培养扩增的兔半月板纤维软骨细胞接种于该支架上，加入转化生长因子(TGF)-β三维立体培养。结果表明，丝素－胶原复合物半月板支架细胞相容性良好，纤维软骨细胞能良好地贴附于支架孔壁上。

3.2.4 丝素与聚乳酸(PLA)共混

聚乳酸是一种具有良好生物相容性和生物降解特性的聚合物，具有较好的机械强度、弹性模量和热成形性，在骨组织和软骨组织的再生与修复等骨组织工程中基本能满足作为细胞生长载体材料的要求。但是其机械强度较差，不具有骨传导性，在临床单独使用时，修复骨缺损的速度很慢，尤其难以达到对于大段骨缺损的完全修复，所以单独的PLA不是理想的骨修复替代材料。

邢帅[27]将PLA支架材料放在丝素蛋白的水溶液中浸泡，干燥后制成PLA/SF蛋白复合支架。通过各项实验表明，支架具有良好的三维空间结构和优良的生物相容性，细胞能在其表面很好地黏附和生长，其效果优于纯PLA支架材料。

吴海涛等[28]将蚕丝用胰蛋白酶消化和PLA包埋，制成三维支架，用于培养软骨细胞并观察其生长情况。结果软骨细胞在支架上易于黏附，生长增殖十分活跃。因此蚕丝复合支架是软骨细胞立体培养时良好的支架。

3.2.5 丝素与壳聚糖(CS)共混

CS是甲壳素的部分或全部脱乙酰基产物，是自然界中唯一的碱性多糖，是天然的阳离子聚合物，无毒，可被生物降解，免疫原性低，具有良好的生物相容性。用CS制备的生物材料具备较好的物理机械性能、良好的吸水性和较好的生物相容性。但单一的CS材料的生物降解速率往往过慢，难以与某些组织再生的速率相匹配，细胞黏附性较差，体内不易吸收等。

Rios[29]将不同温度下冷冻的SF/CS共混溶液用冷冻干燥法制备成SF/CS三维支架，结果表明多孔材料的弹性模量和抗张强度随冷冻温度的升高而减小。Gobin[1]的研究又表明，随着SF含量的增加，支架的弹性模量和抗张强度得到显著提高；而增加CS的含量，支架的含水量增大。由此可以通过调节冷冻温度和两者的配比来改善支架材料的性能，制备出符合组织工程需要的支架材料。Gobin[30]又用SF/CS支架修复荷兰猪由于腹壁肌筋膜缺损而导致的腹疝，结果表明细胞能够在SF/CS三维支架上生长成组织，并表现出良好的机械性能。

3.2.6 丝素与聚乙烯醇(PVA)共混

李玲琍[31]等采用溶液共混法制备了SF与PVA的共混膜(PVA/SF)，又采用交互浸渍法在PVA/SF膜上生长出HA。虽然SF与PVA不完全相容，但是SF能以球粒状均匀分散在PVA连续相内，显著改善了单纯PVA膜的力学性能。并且使复合膜引发HA生长的能力增强，所得HA的化学组成和结构与骨骼中的HA相似。PVA/SF复合材料具有较好的力学性能和生物活性，在骨组织工程方面具有一定的应用潜力。

3.2.7 丝素与环氧化合物

田莉[32]采用一种不需要冷冻干燥的新方法，利用不同温度下环氧化合物与丝素蛋白的相互作用制备出了2种新的丝素支架材料，2种材料孔径都在150 μm以上，孔隙率都在90 %以上，但是2种丝素支架材料具有不同的孔径结构。通过各项分析测定得出，在－20℃下冷冻条件下，丝素蛋白与环氧化合物没有发生交联反应，而在60 ℃反应时，环氧化合物与丝素蛋白有交联反应发生，由此可知环氧化合物与丝素蛋白在不同温度条件下可以获得不同孔径结构的支架材料。

3.2.8 丝素与海藻酸钠共混

海藻酸钠分子量为5万～20万，按适当比例与丝素复合后制备共混膜，通过红外光谱分析发现膜中的β结构吸收峰增高，可有效增加复合膜的总结晶度。海藻酸钠还具有优良的吸水性，与丝素复合后，使复合膜在吸湿性、断裂强度与热稳定性等方面均比纯丝素膜得到了较显著的改善[33]。

3.2.9 丝素与碳酸钙共混

笔者实验室正在研究将丝素与自制碳酸钙通过共混的方法仿生合成人工骨复合材料，现已基本成型。复合材料具有相互贯通的孔形态、良好的孔隙率和力学性能。通过对复合材料的红外光谱分析，发现有新峰的生成和旧峰的消失，说明丝素和碳酸钙之间发生了化学反应，有新物质的产生。如果该复合材料能通过后期的生物安全性测试，将为骨组织工程提供一种制备简便、成本低廉、性能优异的材料来源，降低骨缺损的修复费用，为骨缺损患者带来福音。

4 结 语

目前，骨组织工程支架材料的研究取得了一些进展，但是，离临床上广泛应用还有一定的距离。人们在不断寻找新的骨支架材料的同时，采用复合手段来解决理想骨支架问题可能是一种有效的方法，也是寻找理想骨支架材料的必由之路。而丝素因其独特的机械性能和理化性质、良好的生物相容性，并且物美价廉，在组织工程中得到越来越多的研究和应用。通过丝素与其他物质的复合，取长补短，更能拓宽其应用范围。随着人们对成骨机理的认识不断加深，以及骨组织工程学和相关科学的不断进步，复合骨支架材料的性能必将越来越接近骨组织工程学的理想支架材料的要求。

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Research and applications of silk fi broin and it's composites for bone tissue engineering

HOU Chun-chun, LI Sheng-chun,ZHANG Hu-jing, ZHOU Chan, XU Shui
(College of Biotechnology, Southwest University, Chongqing 400715, China)

This paper introduces the progress and prospects of the silk fibroin and its composites for bone tissue engineering applications. Silk fibroin is an excellent biomaterial, with fine mechanical property and physicochemical property, biodegradability and biocompatibility. It has been widely applied in various aspects of bone tissue engineering, and can get better application in modification or mixing with other materials.

Bone tissue engineering; Composite materials; Silk fibroin

TS149

A

1001-7003(2011)03-0013-06

2010-09-26；

2010-11-05

苏州大学丝绸工程实验室项目(KTS0917)

侯春春(1986－ )，女，硕士研究生，研究方向为生物材料。通讯作者：徐水，副教授，xushui@swu.edu.cn。