线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特点

赵贵存，王开彦

(1单县东大医院，山东单县274300;2复旦大学附属华山医院)

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)是线粒体脑肌病最常见的类型，自1984年该病被首次描述以来，一直广受临床医师关注［1］。MELAS致残率高、预后差、临床表现多变、诊断困难。现将15例MELAS患者的临床资料进行回顾性分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集复旦大学附属华山医院2004年4月～2009年3月治疗的MELAS患者15例，男8例、女7例，年龄10～25岁、平均16.7岁，病程4～85个月、平均41个月，发病至确诊时间平均39个月。4例有家族史，其余均为散发病例。其中6例患者累计卒中样发作16次，首发症状为发热、头痛、恶心、呕吐2例，癫痫6例，运动不耐受5例，糖尿病3例，偏头痛4例，发作性视幻觉1例。15例中，神经性耳聋1例，身材矮小5例，智能减退1例，心肌病心脏传导阻滞心衰1例，偏盲1例;2例误诊为动脉硬化性脑梗死，1例误诊为糖尿病，1例误诊为特发性癫痫，1例误诊为单疱脑炎。

1.2 方法 对所有患者进行乳酸运动耐量试验，抽取匀速运动15 min前及运动后即刻、2 min、5 min、10 min的静脉血测定血乳酸。采用Med Eex MND-3000型16导数字化、同步脑电工作站行脑电检查。MRI检查采用日立APERTO 1.0T超导型MRI机，快速自旋回波T1加权及T2加权序列，FLAIR扫描，增强扫描按0.1 mmol/kg静注钆喷替酸葡甲胺后扫描。肌肉活检应用腓肠肌，标本经异戊烷和液态冰冻、恒温低温切片及组织化学染色，HE染色和 Gomori染色。抽取患者静脉血，提取线粒体(DNAmtDNA)，对突变热区进行聚合酶链反应扩增和mtDNA3243点突变(A-G)检测。

2 结果

2.1 乳酸运动耐量试验 患者运动前后血乳酸均高于正常值(2.5 ～7.1 mmol/L)，运动后5 min达峰值(22.3 mmol/L)，此后随着时间延长逐渐下降。

2.2 电生理检查 电生理检查显示6例脑电图异常，主要表现为弥漫性慢波，2例有局灶性棘慢波和尖慢综合波。

2.3 影像学检查 颅脑MRI结果显示，发作期常规T1、T2加权相表现为顶叶、枕叶、颞叶、皮质及皮质下的白质长T1、长T2异常信号，病灶区呈脑回状，沟回清楚，FLAIR像呈高信号。其中6例同时行弥散加权成像，表现为相应部位的脑回样高信号。其中10例表现为反复交替出现的两侧顶枕颞叶受累，3例表现为双侧同时受累，2例表现为单侧受累，15例急性期行增强扫描未见强化，恢复期受累部位表现为局限性脑萎缩。

2.4 肌肉病理 HE染色可见散在颗粒变性和坏死肌纤维，有肌纤维萎缩，但没有肌纤维肥大、炎性细胞浸润、肌纤维吞噬现象和包涵体，肌肉Gomori染色可见典型的破碎红纤维(RRF)。

2.5 基因检测 对突变热区进行聚合酶链反应扩增和测序且检测到mtDNA3243点突变(A-G)，APaI酶切扩增片段被切为两段，证实测序正确性。同时检测mtDNA8344，8993检查位点未发现突变。

3 讨论

MELAS多为母系遗传，散发少见，发病年龄在10～40岁，儿童多见。一般患者早期生长发育正常，以后出现生长发育迟缓，99%的患者临床表现为卒中样发作，发作时表现为偏瘫、失语、偏盲或皮质盲等，与缺血性脑卒中相似，但又有区别，症状多为可逆性。癫痫是一个常见的临床症状，往往反复出现，开始为单纯部分性发作，逐渐进展为全身性发作，以强直—阵挛发作最常见，而且可缺乏其他临床表现。因此一些有遗传倾向的患者，常以特发性癫痫就诊。偏头痛作为一种潜在的神经功能障碍，也是MELAS的一种常见临床特点，有77%的MELAS患者可有偏头痛或其他形式的头痛，15%的患者头痛是其临床首发症状［2］，这可能是由于线粒体DNA突变致三叉神经核氧化代谢受损所致。另外也常表现为痴呆，在幼儿可表现为记忆力下降。肌病是MELAS患者典型的临床症状之一，而成人患者则多表现为进展性的肢体无力和运动不能耐受等［3］。至少75%的患者出现轻型、逐渐进展的隐匿性听觉减退。内分泌系统症状方面，MELAS常合并糖尿病。循环系统症状方面，由于心肌细胞的能量消耗很大，因此 MELAS患者常会出现心脏的受累。MELAS患者的首发症状可表现为心肌病或心衰，心脏传导阻滞也是常见的症状。泌尿系统、消化系统亦可受累，但发热并不多见。

MELAS患者血浆乳酸水平均有不同程度的升高，因此对临床表现可疑的MELAS患者乳酸运动耐量试验非常重要。但高乳酸血症并不是MELAS的特异性表现，亦可见于其他代谢性疾病如有机酸尿症、氨基酸代谢病。MELAS影像学表现颇具特异性，病变均特征性地分布在一侧或两侧顶、枕、颞叶、皮质及皮质下的白质，病变形态呈脑回样分布，病变范围不符合血管分布，急性期可见脑回肿胀、脑沟变浅。后期可见皮质典型层样坏死和局部脑萎缩。所有病变急性期主要表现为长T1、长T2信号。亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变，DWI急性期可见相应部位的高信号。增强扫描均无强化。影像学上与MELAS相鉴别的疾病主要是单纯疱疹病毒脑炎(HSE)和脑梗死。HSE主要表现为脑实质长T1、长T2信号，分布于单侧或双侧颞叶、额叶、海马及边缘系统，与MELAS多脑叶受累的情况不甚相同。MELAS与脑梗死在 T1、T2和DWI的信号改变完全一致，但MELAS的病变范围不按血管的供血范围分布，其次是病变的形态为脑回样，只累及皮质及紧邻其下的白质。

肌肉病理检查是诊断线粒体疾病的金标准，电镜下可见线粒体数量增多和形态结构异常以及类晶体线粒体包涵体等。研究表明，RRF在不同类型的线粒体脑肌病中检出率不同，病理检查阴性不能排除MELAS的诊断。目前认为，mtDNA突变分析是诊断 MELAS最敏感、最可靠的方法之一。Goto等［4］证实，80%的 MELAS 由 tRNA(Leu)(UUR)基因A3243G点突变引起;目前已发现至少20种与MELAS有关的mtDNA点突变，其中90%以上位于tRNA(Leu)(UUR)，如 A3243G、T3271C、A3252G、T3291C 等［5］。

MELAS临床表现复杂多样，无特异性。诊断该病应结合临床表现、影像学、实验室检查、病理学和基因检测等进行综合分析，以减少误诊率。

［1］Pavlakis SG，phillips PC，DiMauro S，et al.Mitochondrialmyopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes:a distinctive clinical syndrome［J］.Ann Neurol，1984，16(4):481-488.

［2］Sproule DM，Kaufmann P，Engelstad K，et al.Wolff-Parkinsonwhite syndrome in patientswith MELAS［J］.Arch Neurol，2007，64(11):1625-1627.

［3］Van Adel BA，Tarnopolsky MA.Metabolic myopathies:update 2009［J］.Clin Neuromuscul Dis，2009，10(3):97-121.

［4］Goto Y，Nonaka I，Horai S.A mutation in the tRNT(Leu)(UUR)gene association with the MELASsubgoup ofmitochondrial encephalomypathies［J］.Nature，1990，348(6302):651-653.

［5］DiMauro S，Hirano M.Miochondrial encephalomyopathies:an update［J］.Neuromuscul Disord，2005，15(4):276-286.