卡莫氟节拍化疗治疗晚期肝癌

陈方国，杜遵民，刘 鑫，杨莉莉，王 超，贾海鹏，贾 丽

原发性肝癌（以下简称肝癌）是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤病死率的第2位。合并失代偿性肝硬化、易发生肝内血管侵犯导致肝内播散和切除后复发或再发率高是影响现有各种治疗手段对肝癌疗效的主要因素，而现有的各种临床治疗手段都不足以从根本上解决上述三个问题。节拍化疗（metronomic chemotherapy）具有抑制肿瘤新生血管的形成、防止肿瘤复发的作用[1]。为此，笔者于2008-05～2010-01采用卡莫氟节拍化疗方案治疗20例晚期肝癌，以探讨晚期肝癌患者的生活质量得到改善和/或生存时间延长，获得针对原发性肝癌的新的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 晚期肝癌患者20例（均经组织学或临床影像及检验学检查确诊）；年龄40～65岁，中位年龄48岁。终末期肝病模型 （Model for End-Stage Liver Disease，MELD）评分≥30分，联合分期计分（clinic integrated staging score，CIS score）≥3分。肝细胞肝癌15例，胆管细胞癌4例，混合型癌1例；淋巴结转移20例，肺转移9例，骨转移12例，肝转移16例，脑转移2例，其中病变侵及3个以上器官者14例，2个器官者5例，1个器官者1例。

1.2 治疗方案 卡莫氟采用节拍（50 mg，3次/d），连续口服至生命终止，截止时间2010-01。治疗期间每周定期复查血常规、肝功能、B超、CT和AFP等，并评价疗效及生存期。

1.3 评定标准 临床观察指标：观察治疗前后疼痛程度、食量、体重及Karnofsky评分的变化。疼痛分为加重、无变化、减轻;疼痛评分测量采用0～10数字疼痛量表（NRS-10），疼痛程度变化≥1/2时，记为加重或减轻，变化在1/2之内记为无变化。Karnofsky评分增加≥10分为提高，减少≥10分为下降，增加或下降<10分为稳定。

1.4 毒性反应评价 按WHO关于急性与亚急性毒性反应评价标准分为0～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 生存期 20例均病死，生存期最短1个月，最长11个月，中位生存期5.2个月。

2.2 生存治疗期间体重与进食量的变化 治疗后患者食量增加 50～100 g/d，平均 70 g；体重增加 400～2 500 g，平均增加1 100 g。

2.3 生存治疗期间生活质量评分 治疗前后Karnofsky评分无明显变化。

2.4 生存治疗期间肝区疼痛变化 肝区疼痛治疗后减轻12例，无变化6例，加重2例。

2.5 治疗期间不良反应 全组患者不良反应较轻，均可耐受。主要Ⅰ度消化道反应，经对症及支持治疗均恢复，不影响治疗，无治疗性死亡患者。

3 讨 论

恶性实体肿瘤的生长和转移依赖于血管生成，血管生成可为肿瘤细胞的增殖提供营养和代谢的通路，促进肿瘤的生长和转移，加快病情的恶化，故肿瘤血管生成现己成为热门的研究领域[2]。抗血管生成治疗正在成为肿瘤防治的重要途径，血管形成抑制剂作为一种潜在的控制转移的抗肿瘤药物已取得了重要进展。这种药物与传统的化疗药比较，有以下几个显著的优点：①基本无不良反应：抗血管生成药物的最终作用靶点是增殖的血管内皮细胞，具有特异选择性，对正常细胞没有杀伤作用，而传统的化疗药对癌细胞和正常细胞均杀灭，没有选择性，因而不良反应大；②不会产生耐药：抗血管生成药物所作用的内皮细胞具有遗传稳定性，因而不易产生耐药，而传统抗癌药所杀灭的癌细胞是快速增殖的细胞，遗传上不稳定，易突变，容易产生耐药，这也是临床化疗效果不理想的重要原因之一；③从根本上遏制肿瘤复发转移：血管生成抑制剂不仅使肿瘤得不到营养，达到“饿死”肿瘤的目的，而且切断了肿瘤转移的途径，可有效抑制肿瘤复发和转移[3，4]。节拍性化疗具有抗肿瘤血管生成作用，它是一种持续、小剂量、高频率使用细胞毒性药物、中间无间断的化学治疗方式。目前在前列腺癌、乳腺癌等动物模型及乳腺癌临床实验中，节拍性化疗已显出优于传统最大耐受剂量化疗（MTD）的疗效[5，6]。 Kerbel等[7]研究证明节拍性化疗是通过靶向肿瘤血管内皮，或杀灭循环内皮祖细胞（CEPs）抑制血管生成，从而起到抗肿瘤效应。与传统的高剂量冲击式化疗相比，节拍性化疗一方面具有肿瘤细胞毒性作用，还可以促进内皮细胞凋亡，杀灭循环内皮祖细胞，抑制血管生成，且不良反应轻微，故Browder等[8]又称之为“抗血管生成化疗”。

晚期肝癌患者的预后目前多采用联合分期记分（clinic integrated staging score，CIS score）或终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）评分来判定。CIS 评分产生于病例3个协变量的线性记分 （0/1/2）。AFP≤400 μg/L和>400 μg/L分别为0和1；TNM分期≤Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb分别赋值为 0、1、2；Child-Pugh 分级 A、B 和 C 分别赋值为 0、1、2。相加3个变量值得到一个0～5分的存曲线交叉。文献报道CIS2～5分患者的中位生存期分别为 9.0、2.3、2.1和 0.6个月，差异显著（P=0.001)。CIS0～1分患者的中位生存期相似，差异不显著（P=0.617）[9]。 终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）评分是目前国际上广泛用于评价肝病的预测模型之一。MELD取值：R=9.6×loge肌酐（μmol/L）+3.8×loge 胆红素（μmol/L）+11.2×loge（INR）+6.4×病因（胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因的肝硬化为1），结果取整数。结论是：MELD分值<9分者其3个月的死亡风险为 4%，10～19分者为 27%，20～29分者为 76%，30～39分者为83%，≥40分者为100%[10]。

卡莫氟（HCFU）是氟尿嘧啶的衍生物，为一潜效型化合物，进入人体后逐渐分解释放出5-Fu而起作用，主要作用于肿瘤细胞S期，抑制放疗后肿瘤细胞的加速再增殖等。本试验选择的20例不论是根据MELD评分，还是CIS评分，预期中位生存期均<3个月；经过卡莫氟节拍化疗后虽然患者没有取得CR、PR或者SD，但总体情况来看，疼痛评分及饮食、体重均有所改善，特别是获得了5.2个月的中位生存期，令人欣喜。据此，笔者初步认为，卡莫氟节拍化疗对改善晚期肝癌患者的生活质量及生存期有一定的效果，可能为今后肝癌的临床治疗提供新的临床思路。

[1]Pasquier E，Kavallaris M，André N.Metronomic chemotherapy:new rationale for new directions[J].Nat Rev Clin Oncol，2010 Jun 8.

[2]Folkman J.Tumor angiogenesis-therapeutic implications.[J].N Engl J Med，1971，285(21):1182-1186.

[3]Kerbel RS.Tumor angiogenesis[J].N Engl J Med，2008，358(19):2039-2049.

[4]Kumaran G，Clamp AR，Jayson GC.Angiogenesis as a therapeutic target in cancer[J].Clin Med，2008，8(4):455-458.

[5]Wong NS，Buckman RA，Clemons M，et al.Phase I/II trial of metronomic chemotherapy with daily dalteparin and cyclophosphamide，twice-weekly methotrexate， and daily prednisone as therapy for metastatic breast cancer using vascular endothelial growth factor and soluble vascular endothelial growth factor receptor levels as markers of response[J].J Clin Oncol,2010，28(5):723-730.

[6]Fontana A，Galli L，Fioravanti A，et al.Clinical and pharmacodynamic evaluation of metronomic cyclophosphamide， celecoxib，and dexamethasone in advanced hormone-refractory prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2009，15(15)：4954-4962.

[7]Kerbel RS，Kamen BA.The antiangiogenic basis of methronomic chemotherapy[J].Nat Rev Cancer，2004，6(2):423-436.

[8]Browder T，Butterfield CE，Kraling BM，et al.Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improve efficacy against experimental drug-resistant cancer[J].Cancer Res，2000，60(8):1878.

[9]Limquiaco JL，Wong GL，Wong VW，et al.Evaluation of model for end stage liver disease(MELD)-based systems as prognostic index for hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol，2009，24(1):63-69.

[10]Zhang BH，Wang XH，Yue HY，et al.A new staging system is more discriminant than conventional staging systems for unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(6):821-827.