环境内分泌干扰物与机体代谢紊乱

王旭方 综述 刘志红 审校

1980年以来，全球平均体质量指数(body mass index，BMI)持续上升，肥胖也日渐成为一个重要的公共卫生问题［1］。肥胖作为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心脑血管疾病、脂质代谢紊乱以及部分肿瘤的危险因素，对患者身心健康及社会经济发展造成了巨大负担。我国肥胖和T2DM等代谢性疾病的发病率也呈快速上升趋势。

肥胖和T2DM等代谢性疾病的发病机制研究涉及遗传因素、饮食结构和环境等多种领域。其中，遗传因素对小部分人群的肥胖和T2DM发病起着不可忽视的作用，高热量饮食和缺乏运动则是肥胖患者大量增加的主要影响因素。过去40年中，随着工农业的发展，化学物质的使用量逐渐增大，它们与肥胖发病率的增长时间段相吻合，提示环境中的化学物质可能与肥胖和T2DM发病有关。

环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)是指能够干扰动物和人体正常激素的合成、分泌、转运、代谢、结合以及清除，从而影响机体的内环境稳定、代谢、生殖和发育过程的外源性物质［2］。早期研究多集中于EDCs对生长发育、性分化以及生殖功能的影响，发现其可通过核激素受体(如雌激素受体、雄激素受体、甲状腺素受体等)发挥作用，后来越来越多的基础科学研究显示EDCs的作用机制相当复杂，它们可以通过核激素受体、甾体激素膜受体、非甾体激素受体以及阿片受体等多种途径来干扰激素的合成、代谢和生物功能，从而引起内分泌、生殖系统功能紊乱以及部分肿瘤的发生。近年来随着研究的深入发现，EDCs与代谢紊乱如肥胖、代谢综合征以及T2DM的发病也是相关的，因此 Grün 和 Blumberg［3］将这些可以通过影响脂类代谢和脂肪生成而引起肥胖的物质称为“致肥原”(obesogens)。

EDCs的分类及其作用

EDCs涵盖了多种化学物质，包括杀虫剂、塑料工业和消费品中产生的污染物等，它们广泛分布于周围环境中，其中大部分属于持续性有机污染物(persistent organic pollutants，POPs)，对于化学、生物及光解均不敏感，可长期储存在动物和人体的脂肪组织中，并通过食物链作用在体内富集。部分EDCs可在环境和人体内快速降解，但如果暴露在生长发育的关键阶段，也可能产生极为不良的影响。下文将就不同化学结构EDCs的功能进行阐述。

有机锡 有机锡包括三丁基氯化锡(tributyltin chloride，TBT)和三丙基氧化锡(triphenyltin oxide，TPTO)等，属于POPs的范畴。它们主要用于农业中的杀菌剂、杀螺剂以及船只和渔网中的防污漆，有机锡化合物例如聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)也广泛用于塑料制品中。TBT和TPTO是非常典型的EDCs，海生物和哺乳动物暴露于有机锡中会产生不可逆的性发育异常而引起不育［4］。考虑到这些物质的毒性，全球已限制其应用。人类食用海产品、被污染的食物和水源都有可能摄入这类物质，但迄今尚无关于人类暴露的流行病学资料。近期也有研究表明TBT在体外可以促进脂肪细胞的分化，在体内具有促进脂肪生成的功能［5］。

塑料 塑料制品具有种类繁多、结实耐用以及廉价等诸多优点，已经成为当代生活中不可或缺的一部分。但是50年来一直有关于塑料制品可能引起人类内分泌干扰风险的研究。塑料中的很多组分及添加剂都可能具有有害作用，关于这方面也有很多的体内实验和流行病学资料。

双酚A(Bisphenol A，BPA)单体被广泛应用于聚碳酸酯、聚苯乙烯树脂和牙密封剂中，也可以作为PVC等塑料的添加剂，并且卤代BPA是广泛使用的火焰抑制剂。因为BPA聚合后仍存在未结合单体，所以BPA单体可以从饮料和食物包装中溶出，大大增加了人群的暴露机会。哺乳动物在发育期和成年期长期暴露于安全剂量BPA能够引起尿道海绵体发育异常、精子数目减少、雌性动物的性早熟以及行为异常［6］。BPA对人体影响的流行病学研究表明它与女性的BMI、习惯性流产和不孕有关［7］，并且尿液BPA浓度与心血管疾病、糖尿病(DM)和肝酶异常呈正相关［8］。基于这些研究，加拿大政府已经禁止了BPA在奶瓶中的使用。

邻苯二甲酸酯类是一种应用很广的增塑剂，可以使坚硬的高分子材料比如PVC变的柔软而有弹性。自1930年来，基本上所有的工业产品都含有邻苯二甲酸酯，含量较多的有工业涂剂和溶剂，另外玩具、个人洗护用品和医疗设备中使用也很广泛。与BPA不同的是，邻苯二甲酸酯并不能与高分子物质共价结合，所以它们更容易溶出。因此成人通过食物、洗护用品以及输液管，胎儿通过胎盘屏障，新生儿通过母乳喂养等都可以吸收这种物质，使它们广泛分布于内环境中。邻苯二甲酸酯进入体内后快速分解，呈双相过程。在第一相，邻苯二甲酸二酯水解成邻苯二甲酸单酯，这种物质可以用于检测人群对邻苯二甲酸酯的暴露程度。在第二相，它们发生共轭结合，并从尿液中排出。在所有邻苯二甲酸酯中，邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)是最受关注的。长期暴露于人类接触的剂量下，雄性大鼠的生殖系统会受到损伤，表现为睾丸发育不全、雌性化和雄性性征消失［9］。最近的研究也表明DEHP与代谢紊乱有关。在短期暴露动物模型中可以观察到血清胰岛素水平下降和血糖水平上升，同时存在糖皮质激素水平下降和甲状腺素水平上升，这表明低剂量暴露于DEHP可以引起DM、肾上腺和甲状腺功能障碍的症状［10］。另外在美国成年男性，尿液中数种邻苯二甲酸酯代谢物浓度的对数与腹型肥胖和胰岛素抵抗呈正相关［11］。

多氟烷基化物(Polyfluoroalkyl compounds，PFCs)广泛应用于纸张、皮革、纺织物、消防泡沫和高分子工业中，属于POPs，但它们并不在脂肪组织沉积，而是存在于肝脏和血清蛋白中。其中，全氟辛烷磺酸盐(perfluorooctane sulfonate，PFOS)和全氟辛酸铵(perfluorooctanoate，PFOA)可以在自然界中广泛检测到。大鼠暴露于高剂量的PFOS和PFOA后会出现睾酮水平下降和雌二醇水平上升［12］，并且体内胆固醇和三酰甘油水平明显低于正常，这表明PFCs可以干扰正常的脂类代谢［13］。儿童和成年人接触PFCs引起的反应不尽相同，结论最为一致的是它们与血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)浓度呈正相关，儿童PFCs与代谢综合征呈负相关，而成年人PFOS与胰岛素抵抗呈正相关［14］。当然，这些大多是基于横断面的研究，无法提供一个明确的因果关系，但是足以证明PFCs对代谢存在影响。

烷基酚如4-壬基酚和4-辛基酚是广泛使用的表面活性剂，用于洗涤剂、乳化剂、抗静电剂、破乳剂和增溶剂中，是废水中的主要污染物。它们也被广泛添加于PVC和聚苯乙烯中，可以从中溶出。烷基酚具有雌激素和抗雄激素活性［15］;并且在西班牙一项研究当中，所有的女性脂肪组织中都可检出壬基酚，其水平与与BMI是呈正相关的［16］。

溴系阻燃剂(Brominated flame retardants，BFRs)，尤其是多溴联苯醚(polybrominated diphenyl ethers，PBDEs)，广泛添加于电子设备、服装和家具中作为阻燃剂使用。尽管它们明显减少了火灾的发生率，但作为一种大量存在于室内环境的POPs，它们大大增加了室内工作人群暴露的机会。在动物模型中，高剂量暴露可以显著提高肝细胞癌和甲状腺腺瘤的发病率［17］。基于此，美国的部分州和欧盟已经禁止了PBDEs的使用，但是在动物和人体的乳汁、血清以及脂肪组织中仍可检出 PBDEs。关于BFRs对代谢的影响研究尚比较少，但流行病学资料表明，在六种 BFRs中，PBDE-153和多溴联苯(polybrominated biphenyl 153，PBB-153)与 DM 以及代谢综合征的相关性呈倒U型曲线［18］。BFRs对代谢的损伤有待更多的研究来证实。

杀虫剂 杀虫剂种类繁多且在世界范围内广泛使用，它包括有机氯(organochlorine pesticides，OCPs)、有机磷、氨甲酸酯、三嗪类和除虫菊酯类化合物。其中，所有的OCPs都是不能被降解的，所以尽管二氯二苯基三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane，DDT)在全世界多数国家都已被禁止使用，并且早在1975年便逐渐被有机磷和氨甲酸酯类杀虫剂所替代，但是DDT带来的污染至今仍然存在。英国一项研究表明多达127种农药有内分泌干扰的性质，尽管这项研究并无排除混杂因素对发病的影响以及检测杀虫剂暴露的时间，它仍然阐述了杀虫剂暴露与疾病的关系［19］。另外，大量流行病学资料显示，杀虫剂暴露与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征以及DM发病相关［20］。例如出生前暴露于DDT分解产物二氯二苯基二氯乙烯(dichlorodiphenyldichloroethylene，DDE)的胎儿，成年后其BMI较正常成人增加［21］;同样，脐带血中六氯苯浓度的检测证实出生前暴露较多的胎儿，6岁时患超重和肥胖的概率是暴露少儿童的2～3倍［22］。而另一项根据美国健康和营养调查(national health and nutrition examination survey，NHANES)数据库进行2 016例的横断面分析显示，对性别、年龄、种族、BMI等因素进行校正之后，血清中有六种POPs，包括DDT与DM发生呈正相关;并且只有在达到污染物检测标准的人群中肥胖才是DM的危险因素［23］。另外一些流行病学调查也表明杀虫剂暴露，尤其是七氯环氧化物、六氯环苯(βhexachlorocyclohexane，β-HCH)等 OCPs与代谢综合征及胰岛素抵抗有明显相关性［24］。

二噁英 二噁英类包括多氯二苯并对二噁英(polychlorinated dibenzodioxins，PCDDs)、多氯二苯并呋喃(polychlorinated dibenzofurans，PCDFs)、多氯联苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)以及其他相关物质。二噁英可以由自然环境产生，比如火山爆发或者森林大火，但是它绝大多数还是由人类活动创造的，在有机氯生产、含氯物质焚烧以及漂白纸工业中都可以产生。PCDD中的四氯二苯并-p二噁英(2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)是所有二噁英当中毒性最大的一种，也是越南战争产生的主要污染物。二噁英是脂溶性化合物，可以通过食物链富集于脂肪组织中，很难被分解或者排除体外，并且TCDD在人体内的半衰期可以长达8年。关于二噁英的流行病学研究也有很多，它们证明二噁英暴露可引起肿瘤发生、神经系统退行性变、免疫损伤、甲状腺疾病、生殖系统和性发育障碍［25］。NHANES也证实 PCBs与 T2DM发生呈强相关性［23］。

综上，很多种EDCs都有可能引起代谢紊乱，但现有研究大部分都是横断面的，无法提供一个明确的因果关系，因此有必要开展关于EDCs对代谢的分子作用机制的平行研究来明确二者的关系。

EDCs影响代谢途径的作用机制

动物实验表明，大多数EDCs的作用是比较复杂的，通常有多种机制，并且EDCs在体内的代谢物可能具有完全不同的作用。如DDT是一种雌激素激动剂，进入体内后可以代谢为DDE，具有雄激素抑制作用［26］。EDCs对代谢的干扰主要通过以下几个方面:(1)干扰体内激素比如雌激素和甲状腺素的功能进而影响代谢调节;(2)与外源性化合物受体如PXR和CAR相互作用来调节外源性化合物代谢;(3)直接与代谢受体如PPARs相互作用。

EDCs与激素受体 很多研究证明雌激素受体(ERs)与代谢有关。绝经期妇女可以出现脂肪组织增多和胰岛素抵抗，而雌激素替代治疗可以逆转这些变化。ERs包含ERα和ERβ，它们与雌激素结合后形成同源二聚体，作用于雌激素应答基因的启动子，发挥生物效应。其中，只有ERα与糖代谢有关，ERα敲除小鼠可以表现出肥胖和胰岛素抵抗［27］。关于ERs引起代谢变化的机制目前尚不明确，ERs和雌激素可以调控糖代谢的多个环节，并且体外实验证明前脂肪细胞表达ERα和ERβ，雌激素可以引起脂肪细胞数目增多，从而引起一系列功能变化［28］。

目前关于具有类雌激素作用的EDCs对代谢影响的研究主要集中在体外实验。BPA和4-壬基酚可促进小鼠3T3-L1细胞分化，并上调脂类代谢基因的表达，这些作用都是浓度依赖的。同样，人肝癌细胞系暴露于这些物质也可以引起脂肪积聚［29］。而表面活性剂4-辛基酚可以通过激活ERs和细胞外信号调节激酶途径促进3T3-L1细胞合成抵抗素，进而促进胰岛素抵抗［30］。另外，BPA还可以影响胰腺ERα活性，促进胰岛素分泌，引起高胰岛素血症和糖耐量异常［31］。必须注意的是，EDCs的效应与生物体暴露时期有关，胎儿和新生儿对外界干扰反应更为敏感，因为他们的保护机制例如DNA修复和肝脏解毒功能等尚不健全。因此，出生前即暴露于BPA的动物，比成年后暴露更容易出现肥胖［32］。

除了作用于核受体外，BPA和4-壬基酚还可以通过激活细胞膜G蛋白结合受体30(G proteincoupled receptor 30，GPR30)来发挥类雌激素效应［33］。GPR30可以促进胰岛素的分泌，维持正常代谢功能。因此，EDCs对它的激活可能引起一些与ERs激活不同的效应，具体作用机制有待体内实验进一步证实。

EDCs对甲状腺素受体(thyroid hormone receptor，TR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)也有影响。BPA和邻苯二甲酸二环己酯(dicyclohexyl phthalate，DCHP)具有较弱的GR激动效应，引起脂肪细胞相关基因表达上调，从而促进脂类合成和沉积［34］。BFRs可以阻断TH通路，大鼠暴露于PBDE 4周以上会产生显著的脂解作用，并且葡萄糖氧化明显减少，表现出肥胖、胰岛素抵抗和T2DM 的特征［35］。

EDCs与外源性化合物受体 人固醇类异生物受体(human steroid and xenobiotic receptor，SXR)/孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)和组成型雄烷受体(constitutive androstane receptor，CAR)在肝脏解毒中发挥着重要作用，它们可以与一些转运体例如P糖蛋白、多药耐药相关蛋白和细胞色素酶P450家族中的CYP3A、CYP2B和CYP2C等发挥作用，完成对外源性化合物的代谢。同时，SXR/PXR和CAR也可以调节甾体激素代谢，从而间接影响糖代谢和脂代谢。例如PXR激活可引起小鼠脂肪肝［36］，而激活CAR可降低血糖水平，同时促进肝脏摄取和利用葡萄糖，改善脂肪肝状况［37］。多种EDCs可激活这些受体，例如DDT可同时激活PXR和CAR，而BPA可激活SXR［38］。因为SXR/PXR和CAR主要调节甾体激素代谢，所以可以认为EDCs对其激活改变代谢过程，但是目前尚无这方面的直接证据。

芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)也是一种调控外源性化合物的重要转录因子，它可以影响PXR和CAR来调控药物代谢酶，对于二噁英类毒性的介导起着重要作用。最近的研究表明AhR对代谢也有影响，但其机制尚不清楚，有研究认为它可以通过影响细胞色素酶而干扰ER信号通路［39］。二噁英类如TCDD可以激活AhR，并且由于二噁英类属于POPs，在体内持续激活AhR，通过调节影响肝脏昼夜节律、胆固醇和脂肪酸的生物合成、糖代谢以及脂肪细胞分化的基因而引起代谢综合征以及 T2DM［40］。

EDCs与过氧化物酶增殖物激活受体 过氧化物酶增生物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs)分三种不同类型，分别为PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ。PPARα 主要表达于肝脏、肾脏、心脏和骨骼肌等组织中，对脂肪酸氧化分解起着重要作用，可调控脂蛋白代谢，控制炎症反应。PPARβ广泛表达于各种组织中，部分功能与PPARα类似，同时在细胞分化中起作用。PPARγ则在脂肪生成、脂肪沉积、胰岛素敏感性和炎症反应当中起作用。增塑剂、表面活性剂、杀虫剂和二噁英等EDCs都可以调节PPARs活性，但其分子机制和生理功能尚未明确。

体外实验证明邻苯二甲酸酯类及其代谢物可以结合并且激活三种PPARs，并且各种邻苯二甲酸单酯的功能不尽相同。DEHP的活性中间产物邻苯二甲酸单(2-乙基)己酯(mono-ethylhexylphthalate，MEHP)可通过PPARγ介导3T3-L1细胞的脂肪生成，其效能类似但是低于罗格列酮。基因表达微阵列分析证明70%的基因可以被MEHP和罗格列酮共同调控，但是剩下30%的基因仅被罗格列酮调控，即MEHP是PPARγ的一种选择性激动剂，原因可能是MEHP对于核受体辅阻遏子(nuclear receptor corepressor，NCoR)和 PPARγ 辅激活因子PGC1-α及p300的释放作用不同于罗格列酮［41］。尽管体外实验证明邻苯二甲酸酯类可引起脂肪生成和沉积，但是体内实验结果并不与之一致。成年小鼠无论暴露于高剂量还是低剂量DEHP均可引起体重减轻，比对照组低约30%，同时这些小鼠血液和肝脏中三酰甘油水平下降，脂肪细胞体积缩小，糖耐量改善。但在PPARα敲除小鼠观察不到这种现象，以人PPARα等位基因取代后这些小鼠更易获得肥胖，证明不同种属对EDCs激活反应是不完全相同的［42］。不同研究对于出生前暴露于邻苯二甲酸酯是否引起代谢紊乱的结论也并不完全一致。大鼠出生前暴露于邻苯二甲酸二异丁酯以及羟苯丁酯可以引起血清瘦素和胰岛素水平下降，与罗格列酮引起的效应一致［43］;而另一项研究认为出生前暴露于DEHP对于成年后的代谢紊乱无影响［44］。这可能与不同化学物种类有关。

PFCs也可以激活小鼠和人类的PPARs，但体内研究仍存在争议。有研究认为成年后暴露于高剂量PFOA可引起小鼠体重减轻，其机制可能是通过激活PPARα来抑制下丘脑摄食中枢［45］;而另一项研究认为成年期暴露于PFOA对代谢没有影响，但在发育期暴露于低剂量PFCs可引起成年后的体重增加、血清胰岛素和瘦素水平上升［46］。同样，人PPARα基因取代的小鼠对PFOA的反应较差［47］。

有机锡类如TBT和TPTO是人PPARγ和RXR的激动剂。TBT可与人 RXR的三种亚型以及PPARβ、PPARγ相结合，但不与PPARα作用。有机锡类与RXR的结合力较强，形成PPARγ:RXR异源性二聚体，促进哺乳动物脂肪生成［48］。体外研究也证明TBT可以通过作用于PPARγ促进3T3-L1细胞的脂肪生成。出生前暴露于TBT可引起成年后肝脏和性腺结构紊乱、脂肪肝、成熟脂肪细胞脂质含量升高及生物体脂肪组织含量增加。证实无论胚胎期还是成年期，有机锡暴露均可以通过作用于PPARγ:RXR异源性二聚体而引起生物体肥胖和代谢紊乱［5］。

综上所述，目前EDCs的作用机制并不十分明确。已知同种化合物可作用于不同受体，不同化合物也可作用于同一种受体;在体内，多种EDCs通过各自不同的通路干扰代谢途径，因此其效应可以互相影响，进一步表明其作用机制的复杂性。

展 望

尽管流行病学研究和动物实验都证明EDCs与代谢紊乱发病有一定的关系，但目前关于如何检测EDCs暴露水平等问题仍未解决，下面将就目前研究存在的问题归纳如下。

目前检测EDCs水平有环境监测和生物监测两种。环境监测是从空气、水、灰尘等自然环境中取样来检测化合物浓度，比较简便易行，但是它只能反映一个时间点的化合物水平，不能反映慢性暴露过程，且无法判断人体实际吸收的化合物浓度。生物监测是检测人体血液、尿液或者组织中化合物的水平，能够准确的反映某个时间点对某种化合物的暴露程度，也可反映对POPs的慢性暴露程度，但是不能发现化合物的来源，有创且监测成本较高。因此，有学者建议通过检测环境中动物的暴露程度来间接反映人体暴露水平［39］。

另一个比较困扰的问题是如何确定EDCs的有效剂量。目前报道部分EDCs的剂量-效应曲线为U型或倒U型曲线，如 BPA 在 ＜10－12或 ＞10－9浓度下均存在效应，而中等剂量下则没有。这表明在低剂量和高剂量下，分别有两种不同的作用机制［49］。但这种作用机制尚不明确。另外，人体和动物每天都暴露于多种化合物中，因此虽然有可能每种化合物都未达到暴露剂量，但很多种化合物可以作用于同一种受体，同时暴露时有可能出现干扰作用。并且同种化合物在生物体不同发育时期暴露所造成的影响也并不相同。这加大了监测化合物有效暴露剂量的难度。

目前EDCs干扰人体代谢的研究大多为横断面分析，只能提供两者相关性，但无法给予一个明确的因果效应，因此可借助体外和体内实验来明确其作用机制。体外实验条件较容易掌控，但无法反映化合物及其代谢物在生物体内的影响。体内实验相对来说更接近于人体，但由于多种化合物可作用于同一种受体，并且同种受体在不同组织中表达程度也不一样，因此有可能得出与体外实验完全相反的结论。值得一提的是，EDCs受体如 PPARα、PXR和CAR都表现出了鼠和人类的种属差异，因此利用人等位基因取代模式动物为机制研究提供了新的途径［42，47］。

一种新化合物的使用有可能会对公共卫生产生不可预知的效应，因此效应及风险评估的建立是非常有必要的。近年来已经建立了很多针对EDCs的检测方法，涵盖了对低剂量化合物的检测及对快速代谢物质的检测等。但一些新的手段例如蛋白质组学、代谢组学、系统生物学和计算模型等可能更好的检测多种EDCs暴露的复杂效应以及同种化合物对于不同NRs的复合作用［50］。目前已知的EDCs对代谢的干扰可能仅是冰山一角，有待进一步研究来深入明确。

1 Finucane MM，Stevens GA，Cowan MJ，et al.National，regional，and global trends in body－mass index since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants.Lancet，2011，377(9765):557－567.

2 Diamanti-Kandarakis E，Bourguignon JP，Giudice LC，et al.Endocrine-disrupting chemicals:an Endocrine Society scientific statement.Endocr Rev，2009，30(4):293 －342.

3 Grün F，Blumberg B.Environmental obesogens:organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling.Endocrinology，2006，147(6 Suppl):S50 －55.

4 Omura M，Ogata R，Kubo K，et al.Two-generation reproductive toxicity study of tributyltin chloride in male rats.Toxicol Sci，2001，64(2):224－232.

5 Grün F，Watanabe H，Zamanian Z，et al.Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates.Mol Endocrinol，2006，20(9):2141 － 2155.

6 Richter CA，Birnbaum LS，Farabollini F，et al.In vivo effects of bisphenol A in laboratory rodent studies.Reprod Toxicol，2007，24(2):199－224.

7 Sugiura-Ogasawara M，Ozaki Y，Sonta S，et al.Exposure to bisphenol A is associated with recurrent miscarriage.Hum Reprod，2005，20(8):2325－2329.

8 Lang IA，Galloway TS，Scarlett A，et al.Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults.JAMA，2008，300(11):1303 －1310.

9 Foster PM.Disruption of reproductive development in male rat offspring following in utero exposure to phthalate esters.Int J Androl，2006，29(1):140 －147;discussion 181 －145.

10 Gayathri NS，Dhanya CR，Indu AR，et al.Changes in some hormones by low doses of di(2-ethyl hexyl)phthalate(DEHP)，a commonly used plasticizer in PVCblood storage bags＆ medical tubing.Indian J Med Res，2004，119(4):139 －144.

11 Stahlhut RW，van Wijngaarden E，Dye TD，et al.Concentrations of urinary phthalate metabolites are associated with increased waist circumference and insulin resistance in adult U.S.males.Environ Health Perspect，2007，115(6):876 －882.

12 Shi Z，Zhang H，Liu Y，et al.Alterations in gene expression and testosterone synthesis in the testes of male rats exposed to perfluorododecanoic acid.Toxicol Sci，2007，98(1):206 －215.

13 Thibodeaux JR，Hanson RG，Rogers JM，et al.Exposure to perfluorooctane sulfonate during pregnancy in rat and mouse.I:maternal and prenatal evaluations.Toxicol Sci，2003，74(2):369－381.

14 Lin CY，Chen PC，Lin YC，et al.Association among serum perfluoroalkyl chemicals，glucose homeostasis，and metabolic syndrome in adolescents and adults.Diabetes Care，2009，32(4):702 －707.

15 Soares A，Guieysse B，Jefferson B，et al.Nonylphenol in the environment:a critical review on occurrence，fate，toxicity and treatment in wastewaters.Environ Int，2008，34(7):1033 －1049.

16 Lopez-Espinosa MJ，Freire C，Arrebola JP，et al.Nonylphenol and octylphenol in adipose tissue of women in Southern Spain.Chemosphere，2009，76(6):847 －852.

17 Darnerud PO.Toxic effects of brominated flame retardants in man and in wildlife.Environ Int，2003，29(6):841 －853.

18 Lim JS，Lee DH，Jacobs DR Jr.Association of brominated flame retardants with diabetes and metabolic syndrome in the U.S.population，2003 －2004.Diabetes Care，2008，31(9):1802 －1807.

19 McKinlay R，Plant JA，Bell JN，et al.Endocrine disrupting pesticides:implications for risk assessment.Environ Int，2008，34(2):168－183.

20 Hatch EE，Nelson JW，Stahlhut RW，et al.Association of endocrine disruptors and obesity:perspectives from epidemiological studies.Int J Androl，2010，33(2):324 － 332.

21 Karmaus W，Osuch JR，Eneli I，et al.Maternal levels of dichlorodiphenyl-dichloroethylene(DDE)may increase weight and body mass index in adult female offspring.Occup Environ Med，2009，66(3):143－149.

22 Smink A， Ribas-Fito N， Garcia R， et al. Exposure to hexachlorobenzene during pregnancy increases the risk of overweight in children aged 6 years.Acta Paediatr，2008，97(10):1465 －1469.

23 Lee DH，Lee IK，Song K，et al.A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes:results from the National Health and Examination Survey 1999 －2002.Diabetes Care，2006，29(7):1638 －1644.

24 Park SK，Son HK，Lee SK，et al.Relationship between serum concentrations of organochlorine pesticides and metabolic syndrome among non-diabetic adults.JPrev Med Public Health，2010，43(1):1－8.

25 Pelclová D，Urban P，Preiss J，et al.Adverse health effects in humans exposed to 2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD).Rev Environ Health，2006，21(2):119 －138.

26 Rasier G，Parent AS，Gérard A，et al.Early maturation of gonadotropin-releasing hormone secretion and sexual precocity after exposure of infant female rats to estradiol or dichlorodiphenyltrichloroethane.Biol Reprod，2007，77(4):734－742.

27 Heine PA，Taylor JA，Iwamoto GA，et al.Increased adipose tissue in male and female estrogen receptor-alpha knockout mice.Proc Natl Acad Sci U SA，2000，97(23):12729 －12734.

28 Cooke PS，Naaz A.Role of estrogens in adipocyte development and function.Exp Biol Med(Maywood)，2004，229(11):1127 －1135.

29 Wada K，Sakamoto H，Nishikawa K，et al.Life style-related diseases of the digestive system:endocrine disruptors stimulate lipid accumulation in target cells related to metabolic syndrome.J Pharmacol Sci，2007，105(2):133－137.

30 Lee MJ，Lin H，Liu CW，et al.Octylphenol stimulates resistin gene expression in 3T3-L1 adipocytes via the estrogen receptor and extracellular signal-regulated kinase pathways.Am J Physiol Cell Physiol，2008，294(6):C1542 －1551.

31 Alonso-Magdalena P，Ropero AB，Carrera MP，et al.Pancreatic insulin content regulation by the estrogen receptor ER alpha.PLoS One，2008，3(4):e2069.

32 Rubin BS，Soto AM.Bisphenol A:Perinatal exposure and body weight.Mol Cell Endocrinol，2009，304(1 －2):55 －62.

33 Thomas P，Dong J.Binding and activation of the seven-transmembrane estrogen receptor GPR30 by environmental estrogens:a potential novel mechanism of endocrine disruption.J Steroid Biochem Mol Biol，2006，102(1 －5):175 －179.

34 Sargis RM，Johnson DN，Choudhury RA，et al.Environmental endocrine disruptors promote adipogenesis in the 3T3-L1 cell line through glucocorticoid receptor activation.Obesity(Silver Spring)，2010，18(7):1283 －1288.

35 Hoppe AA，Carey GB.Polybrominated diphenyl ethers as endocrine disruptors of adipocyte metabolism.Obesity(Silver Spring)，2007，15(12):2942－2950.

36 Nakamura K，Moore R，Negishi M，et al.Nuclear pregnane X receptor cross-talk with FoxA2 to mediate drug-induced regulation of lipid metabolism in fasting mouse liver.J Biol Chem，2007，282(13):9768－9776.

37 Dong B，Saha PK，Huang W，et al.Activation of nuclear receptor CAR ameliorates diabetes and fatty liver disease.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(44):18831 －18836.

38 Tabb MM，Blumberg B.New modes of action for endocrine-disrupting chemicals.Mol Endocrinol，2006，20(3):475 －482.

39 Casals-Casas C，Desvergne B.Endocrine disruptors:from endocrine to metabolic disruption.Annu Rev Physiol，2011，73:135 －162.

40 Sato S，Shirakawa H，Tomita S，et al.Low-dose dioxins alter gene expression related to cholesterol biosynthesis，lipogenesis，and glucose metabolism through the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway in mouse liver.Toxicol Appl Pharmacol，2008，229(1):10 －19.

41 Feige JN，Gelman L，Rossi D，et al.The endocrine disruptor monoethyl-hexyl-phthalate is a selective peroxisome proliferatoractivated receptor gamma modulator that promotes adipogenesis.JBiol Chem，2007，282(26):19152 －19166.

42 Feige JN，Gerber A，Casals-Casas C，et al.The pollutant diethylhexyl phthalate regulates hepatic energy metabolism via species-specific PPARalpha-dependent mechanisms.Environ Health Perspect，2010，118(2):234－241.

43 Boberg J，Metzdorff S，Wortziger R，et al.Impact of diisobutyl phthalate and other PPAR agonists on steroidogenesis and plasma insulin and leptin levels in fetal rats.Toxicology，2008，250(2 － 3):75－81.

44 Casals-Casas C，Feige JN，Desvergne B.Interference of pollutants with PPARs:endocrine disruption meets metabolism.Int J Obes(Lond)，2008，32(Suppl 6):S53 －61.

45 Xie Y，Yang Q，Nelson BD，et al.The relationship between liver peroxisome proliferation and adipose tissue atrophy induced by peroxisome proliferator exposure and withdrawal in mice.Biochem Pharmacol，2003，66(5):749 －756.

46 Hines EP，White SS，Stanko JP，et al.Phenotypic dichotomy following developmental exposure to perfluorooctanoic acid(PFOA)in female CD-1 mice:Low doses induce elevated serum leptin and insulin，and overweight in mid-life.Mol Cell Endocrinol，2009，304(1 － 2):97－105.

47 Nakamura T，Ito Y，Yanagiba Y，et al.Microgram-order ammonium perfluorooctanoate may activate mouse peroxisome proliferatoractivated receptor alpha，but not human PPARalpha.Toxicology，2009，265(1 －2):27 －33.

48 le Maire A，Grimaldi M，Roecklin D，et al.Activation of RXR-PPAR heterodimers by organotin environmental endocrine disruptors.EMBO Rep，2009，10(4):367 －373.

49 vom Saal FS，Akingbemi BT，Belcher SM，et al.Chapel Hill bisphenol A expert panel consensus statement:integration of mechanisms，effects in animals and potential to impact human health at current levels of exposure.Reprod Toxicol，2007，24(2):131 － 138.

50 Soto AM，Rubin BS，Sonnenschein C.Interpreting endocrine disruption from an integrative biology perspective.Mol Cell Endocrinol，2009，304(1 －2):3 －7.