偏头痛药物治疗研究进展*

谢 娜 张颜波 李美艺 牛敬忠 袁 慧 胡冬梅

(1.泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000；2.山东省慢性病医院神经内科，山东 泰安 271000)

偏头痛是原发性神经系统和非神经系统综合征，表现为单纯或双侧反复发作、搏动性中重度头痛，发作前可有一过性视物模糊、闪光、偏盲、偏侧肢体感觉及运动障碍、语言障碍等先兆症状，发作期常有恶心、呕吐、畏光、怕声等伴发症。偏头痛人群发病率超过10%，严重影响患者工作学习和生活质量[1]，目前尚难以彻底治愈，其治疗目的为终止发作、缓解伴发症和预防复发，现将各预防性和发作期用药综述如下。

1 发作期药物治疗

偏头痛发作期治疗效果以用药2h后疼痛消失或疼痛程度由中重度减弱为轻度为最重要疗效指标。发作期药物治疗分为非特异性和特异性药物。非特异性药物包括非甾体类抗炎药、镇静剂、阿片类药物等。特异性药物包括麦角胺和曲坦类药物。

1.1非特异性药物

1.1.1非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 非甾体类抗炎药通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COA),影响花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代谢，阻碍前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase,PGs)的作用，减少前列腺素合成，起到抗炎、镇痛、退热等作用，既可缓解头痛症状，又对三叉神经节的神经性炎症有抗炎作用[2]。经过试验研究和临床实践证明疗效的非甾体抗炎药有多种，据欧洲神经病学学会联盟(European Neurological Societies,EFNS)推荐口服NSAIDs包括已酰水杨酸(acetylsalicylic,ASA)l000 mg口服或1000 mg静脉滴注、布洛芬(ibuprofen) 200～800 mg口服、双氯芬(diciofenac)50～100 mg口服、安替比林(phenazone)1000 mg口服、安乃近(metamizol)1000 mg口服、托芬那酸(tolfenamic acid)200 mg口服、对乙酰氨基酚(paracetamol)l000口服或1000mg栓剂。阿司匹林泡腾片1000mg口服，可以取得与布洛芬400mg，舒马曲坦50mg同样的止痛效果[3]。非甾体类抗炎药的副作用以胃肠道损伤最常见，包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、消化道溃疡、严重者出现穿孔或出血；血液系统的影响，血细胞减少或血小板计数减少；肝肾功能损害；过敏反应；神经系统症状等。

1.1.2止吐药 止吐药可以促进镇痛药重吸收，治疗偏头痛恶心，呕吐症状。甲氧氯普胺即胃复安(Metoclopramide)10～20 mg口服，20 mg栓剂，10 mg肌肉、静脉或皮下注射，副反应可出现运动障碍，孕妇和儿童禁用[1]。多潘立酮(domperidom)20～30 mg，口服，不良反应较胃复安小，儿童可用。在偏头痛急性发作治疗中，联用镇痛药、止吐药和抗焦虑药，已见成功报道。Griffith等在胃复安和镇痛药二氢吗啡酮治疗偏头痛的回顾性队列研究中，将200名患者分为二氢吗啡酮组(51人)，胃复安组(94人)和其他药物组(54人)，应用VAS疼痛评分表，试验结果分别是2.3,3.7和2.8。此研究肯定胃复安的止痛效果，而且排泄快，副作用轻微[5]。Friedman等对比抗精神药丙氯拉嗪和胃复安治疗偏头痛的效果，两组患者均应用苯海拉明25mg静脉注射后15分钟，分别静脉注射丙氯拉嗪10 mg和胃复安20 mg，结果证实两者对急性偏头痛疗效确切，少部分患者出现副作用[6]。

1.1.3其他药物 阿片类药物，非偏头痛治疗一线用药，欧美国家门诊普遍应用哌替啶治疗偏头痛。Friedman报道哌替啶治疗偏头痛随机对照分析试验中，强力麻醉镇痛药哌替啶的治疗效果不及双氢麦角胺,也不及止吐药,与酮咯酸疗效相当。而且有明显的副作用，如头晕、静坐不能、胃肠道症状等[4]。偏头痛急性发作期联用镇痛药、止吐药和抗焦虑药，已见成功报道，Griffith等在胃复安和镇痛药二氢吗啡酮治疗偏头痛的回顾性队列研究中，将200名患者分为二氢吗啡酮组(51人)，胃复安组(94人)和其他药物组(54人)。应用VAS疼痛评分表，试验结果分别是2.3,3.7和2.8。此研究认定胃复安的止痛效果，而且排泄快，副作用轻微[5]。Friedman等对比抗精神药丙氯拉嗪和胃复安治疗偏头痛的效果，两组患者均应用苯海拉明25mg静脉注射15min后，分别静脉注射丙氯拉嗪10 mg和胃复安20 mg，结果证实两者对急性偏头痛疗效确切，少部分患者出现副作用[6]。

1.2特异性药物

1.2.1麦角碱类 麦角碱类是5-HT受体激动剂，主要激动5-HT1A受体，亦有直接缩血管作用。 酒石酸麦角胺(gotamine)0.25～0.5 mg皮下或肌肉注射。麦角胺咖啡因片(Tabellae Ergotamini etCaffeini Cafergot)：每片含酒石酸麦角胺1 mg、咖啡因100 mg，舌下含化，头痛开始时即服2片，如需要30min后再服1～2片，1日不超过6片。与麦角胺酒石酸盐相比，双氢麦角胺(dihydroemg)具有有恶心、呕吐发生少，头痛复发率低，无反跳痛，能在偏头痛发作的任何时期给药(包括先兆期)，静脉给药可使血浆中药物浓度迅速达峰，是快速抑制头痛的最有效给药方式，每日静脉注射1mg对儿童重症偏头痛的治疗效果较好[7]。甲磺酸双氢麦角隐亭通过短暂地附着在动脉壁，与α-肾上腺素受体结合，选择性扩张缺血区毛细血管，增加真毛细血管网血流量，改善器官微循环而不作用于心脏和大血管，故不影响血压。陈岩将100例偏头痛患者随机分成实验组(50例)和对照组(50例)，分别给予麦角隐亭咖啡因和养血清脑颗粒，12 天为一疗程，结果麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的总有效率(86%)显著优于养血清脑颗粒(64%,P<0.05)[8]。 麦角碱对多巴胺，肾上腺素受体也有激活作用，副作用较大；其衍生物体内蓄积过量会出现恶心、呕吐、腹痛、肌痛及周围血管痉挛等副作用，故不适用偏瘫型、眼肌麻痹型和基底型偏头痛，禁用于严重心血管、肝、肾疾病者及孕妇。

1.2.2曲坦类 曲坦类药物为选择性5-HT1受体激动剂，抑制血管收缩和阻断三叉神经信号的传递，达到阻滞神经敏感化的过程[3]。如舒马曲坦(sumatrip- tan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)和 氟伐曲坦 (frovatriptan)。舒马曲坦剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型。成人25 mg、50 mg、100 mg口服和速释片，30 min后头痛开始缓解，4h后达到最佳疗效；直肠栓剂25 mg；皮下注射6 mg(成人)，约10 min起效。症状复发可在24h内重复注射6 mg。鼻部给药20 mg，给药方式起效快，副作用很少，可明显改善患者生活质量。Djupesland对117名成年偏头痛患者，采取随机、双盲、安慰剂对照研究鼻吸入舒马曲坦治疗偏头痛的疗效：一组口服舒马曲坦10 mg, 另外两组分别在偏头痛进展期鼻吸入舒马曲坦和安慰剂20 mg，应用口服或鼻吸入舒马曲坦的患者2h症状消失率分别为54%和57%，对照组为25%(P<0.05)，2h症状减轻率分别为84%和80%，对照组为44%(P< 0.001)，且应用舒马曲坦的患者48h无复发[9]。

NSAIDs和曲马坦类合剂成为有效治疗偏头痛且耐受性好的一种新药[3]，舒马曲坦85 mg和萘普生钠500 mg联合治疗急性期偏头的止痛及防复发疗效确切，不良反应延迟减轻，这与舒马曲坦早期达到血浆峰浓度，萘普生晚期达到血浆浓度峰值有关[10]。月经偏头痛和痛经患者服用合剂2h疼痛缓解率显著高于对照组, 48h复发率低于对照组，且药物耐受良好[11]。但也有研究证明非甾体抗炎药和曲马坦合用对恶心呕吐没有明显缓解，两者联合应用的有效性还需进一步证明[12]。Krymchantowski报道30%-40%偏头痛患者单用曲马坦类会复发，NSAIDs和曲马坦类合剂能减少偏头痛复发，加用地塞米松可以降低抗炎药和曲马坦类合剂的偏头痛复发率[13]。

2 预防性用药

美国头痛协会的偏头痛预防治疗指征为：每月发作2次或以上，导致每月3天或以上失去活动能力；发作期治疗有禁忌症或治疗失败；每周2次以上治疗无效；特殊类型：偏瘫性偏头痛，偏头痛伴持续先兆，偏头痛性脑梗死。目前使用的预防药物种类繁多，效果不一，用于预防性偏头痛治疗的药物主要有β-受体阻滞剂、抗抑郁剂、钙通道拮抗剂和抗惊厥剂。

2.1β-受体阻滞剂 该类药物在预防性偏头痛治疗中有总效率达到60%-80%，其降低头痛发作频率在50%以上，尤其适用于伴有高血压病、心绞痛、雷诺病、糖尿病患者，为预防偏头痛一线药[14]。普萘洛尔(propranolol)10-40mg，1日3次，对50%-70%病人有效，1/3病人的发作次数可减少50%以上。Domingues随机双盲对照试验低剂量普萘洛尔和阿米替林联合应用效果更佳[15]。美托洛尔(metoprolol)、噻吗洛尔(timolol)和阿替洛尔(atenolol)均可降低对无或有先兆偏头痛的发作频率。β-受体阻滞剂副作用主要由胃肠道反应、运动耐受性降低、嗜睡、疲乏、昏睡、睡眠障碍、抑郁、记忆障碍及幻觉，罕见体位性低血压、严重心动过缓、阳萎等，逐渐增加剂量可减少不良反应。

2.2抗抑郁剂 三环类抗抑郁剂(tricyclic antidepressive,TCA)与选择性5-HT再摄取抑制剂，均能通过抑制高亲和力的再摄取，增加去甲肾上腺素或5-HT的可利用度。阿米替林(nortriptyline)75～150mg/d，对偏头痛伴有紧张性头痛者有效。丙咪嗪、多塞平等也有预防偏头痛作用。TCA的不良反应与剂量相关，大多与其抗毒蕈碱作用有关，禁用于低血压、心律失常、肝功能障碍等，青光眼、严重心脏病，前列腺肥大，尿储留者及妊娠早期患者。

2.35-HT拮抗剂 苯噻啶(pizotifen,sandomigran)有抗组胺、抗胆碱能及抗缓激肽作用,0.5 mg～1 mg，每日1次，缓慢增加到每日3次。持续治疗4～6月，80%病人头痛改善或停止发作，对儿童偏头痛的治疗有效。副作用有嗜睡、头晕、口干等[16]。美西麦角(methysergide)5-HT拮抗剂，主要对5-HT2受体有拮抗作用。需从小剂量0.5～1 mg/d开始服用，在一周内逐渐增加到1-2 mg，每日2次。可引起恶心、呕吐、眩晕、嗜睡等副作用，长期服用可出现腹膜后组织、肺-胸膜纤维化，连续服用6个月必须停服1个月[17]。

2.4钙离子拮抗剂 可以选择性作用于脑血管，阻断病理情况下钙离子向细胞内转移，抑制血管平滑肌收缩，解除脑动脉痉挛，增加脑血流量，提高脑组织对缺氧的耐受性。还能抑制中枢神经系统神经递质传递和大脑皮层抑制性扩散的发展，改变神经元兴奋性[16]。尼莫地平(nimodipine)20～40 mg，口服，每日3次,疗效已得到众多研究试验的证实。氟桂利嗪(flunarizine,西比灵) 5～10 mg口服，每日2次，经双盲安慰剂对照研究证实其预防偏头痛效果确切，且对预防儿童偏头痛有效[16]。该类药物副作用小，可出现头昏、头胀、恶心、呕吐、失眠或皮肤过敏等不适。

2.5抗癫痫药 经证实丙戊酸(sodium valproate)和托吡酯(topiramate,TPA)预防偏头痛有效，与普萘洛尔，氟桂利嗪效果相当，丙戊酸钠600 mg口服，Keyvan对比丙戊酸钠、普萘洛尔和三环类抗抑郁药治疗偏头痛效果研究中，将126名患者随机分组，应用两种药后经过大脑摄影图显示结果证明丙戊酸钠疗效优于普萘洛尔和三环类抗抑郁药组[18]。托吡酯25～100 mg口服，对偏头痛有长期预防作用，与其他药物没有相互作用，托吡酯控释制剂预防偏头痛剂量应由低到高逐渐增加[19]。Naegel用托吡酯对182名患者治疗3周研究，50 mg/d对50%患者有效，50%的患者需要100 mg/d才有效，建议由低剂量逐渐到高剂量以提高患者的耐受性[20]。加巴喷丁为γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，通过增加脑内GABA复合物含量，拮抗的NMDA受体作用抑制钙离子内流的机制发挥抗癫痫、抗神经性疼痛作用[21]。葛林通等通过临床观察发现，加巴喷丁能有效降低偏头痛的发作次数、疼痛程度及疼痛持续时间，而不良反应轻微，安生性较高[22]。

3 新型药物

近年来，国内外不断开发研究治疗偏头痛的新药。

3.1肉毒毒素(Botulinum Toxin Type A ,BTX) 据国外医药研究，在病人颜面部肌肉、颈肌肉和肩部肌肉注射极微量的精制肉毒毒素A，可以治疗顽固性偏头痛。Freitag报道A型肉毒杆菌毒素治疗慢性偏头痛随机双盲的临床试验,将86名患者随机分为治疗组和安慰剂组。持续4个月应用A型肉毒杆菌毒素药物后研究结果证明肉毒杆菌毒素A疗效显著优于安慰剂的试验组，偏头痛发作明显次数减少，且具有良好的耐受性[23]。另有报道称A型肉毒杆菌毒素能有效治疗青少年顽固性偏头痛和慢性每日头痛。其副作用主要有眼睑下垂、视力模糊、颈部水肿、注射部位疼痛等[24]。

3.2降钙素基因相关肽受体阻断剂 Telcagepant是一种治疗偏头痛的新药，属于降钙素基因相关肽受体阻断剂(calcitonin gene-related peptide CGRP)，此药通过阻断三叉神经和中枢神经系统的降钙素基因相关肽受体，缓解疼痛。Hewitt 等研究发现Telcagepant 280 mg与布洛芬400 mg或对乙酰氨基酚1000 mg联合应用及Telcagepant 280 mg单用相比，联合应用较单用的2h头痛缓解率较高，但无统计学差异，以上三组均较安慰剂组有显著提高，说明Telcagepant 280 mg单用即能在2h内有效缓解头痛，它与布洛芬400 mg或对乙酰氨基酚1000 mg联合应用可能产生更好的阵痛效果。Telcagepant不会引起像曲坦类药物常见的血管收缩不良反应。在一项研究中应用telcagepant300 mg与佐米曲坦5mg效果相当，但副作用明显减少，耐受性好[25-27]。

3.3款冬根提取物(蜂斗菜烯碱) 为新型偏头痛治疗药物，几乎无肝毒副作用的药物，治疗偏头痛推荐剂量75mg，疗效确切[28]。

偏头痛临床治疗目的为终止头痛发展，缓解伴发症状和预防复发，对预防危险因素、避免理化刺激后，头痛发作仍使患者近3个月丧失工作、家务、学习或娱乐等能力超过50%，或大于10d时，应接受药物治疗。偏头痛治疗药物的选择可根据欧洲神经病学学会联盟(European Neurological Societies，EFNS)的推荐：口服非甾体消炎药和曲坦类药物用于偏头痛发作的急性期治疗。在口服非甾体消炎药和曲坦类药物之前，推荐口服甲氧氯普胺或多潘立酮。在极重度偏头痛发作时，首选静脉注射乙酸水杨酸或皮下注射舒马曲坦。偏头痛持续状态可用类固醇治疗，虽然并非总是有效果,也可用二氢麦角胺治疗。β-受体阻滞剂(普萘洛尔和美托洛尔)、氟桂利嗪、丙戊酸和托吡酯可作为偏头痛预防性治疗的首选用药，其次可选用阿米替林、萘普生、蜂斗菜烯碱和比索洛尔[4]。目前偏头痛治疗药物种类较多，各种药物的适应症和副作用不尽相同，临床治疗中应据药物特点、头痛程度及患者个体差异给予个体化治疗，达到治疗偏头痛的预期目标。随着药理学研究的发展，必将出现更多的新型抗偏头痛药物，为偏头痛临床治疗提供更大选择空间。

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