WHO发布的生物相似物指导原则解析

北京市药品审评中心（100053）冯欣 刘鹤 田晓娟 周宏 佟利家

生物治疗药（RBP）在治疗危及生命的疾病和慢性疾病方面具有显著的疗效，但其成本通常很高，从而限制了病人对其的使用，特别是在发展中国家。最近，第一批主要的原研生物治疗药的专利或数据保护到期，对这些药物的仿制将进入一个新的时期。对仿制原研生物治疗药得到的这些制品，不同地区及机构组织有不同的描述，如EMEA称为生物相似物、FDA称为后续蛋白制品、Canada称为后入生物制品。本文暂且称为生物相似物（SBP）。

1 生物相似物与生物治疗药的区别

SBP之所以不能称为仿制药，与化学药品的仿制药的区别在于RBP本身的特殊性。其中包括分子量大小、蛋白质结构的复杂性、分子相互作用的立体特异性。SBP与原研RBP的生产工艺不同也难以完全仿制。但RBP的临床使用和已确定的安全性有助于生物相似物的发展。在大多数国家，仿制药的监管框架已建立。由仿制药和原研药之间结构一致和生物等效性，通常就可以判断疗效等效。但该方式不适用于SBP的批准，因为RBP通常有相对复杂的结构，而且SBP的生产和质量控制是依据其自身的研发程序，通常情况下不能获得原研药的信息。即使是生产工艺上微小的差别都可能对产品的药代动力学、药效动力学、有效性和安全性产生影响。因此，目前依托生物等效性研究的仿制准入模式不能科学地适用于SBP。

2 生物相似物的评价

作为确保RBP的全球质量、安全和有效性要求的一部分，世界卫生组织（WHO）制定了全球范围内认可的规范和标准应用于这些制品的评价[1]。在生物标准化专家委员会（ECBS）上制定的书面标准，可作为制定生物医药产品的生产、质量控制及综合监管的国家规定的基础。生物相似物的范围在不断扩大，许多国家正在进行研制或已许可。2007年，WHO 正式确认需要对SBP评价和综合监管的指导原则。2009年，WHO 生物标准化专家委员会第60次会议上通过，对SBP的评价指导原则在WHO技术报告丛书中发表[2]。该指导原则适用于已完善和已表征的RBP，例如重组DNA衍生治疗蛋白。疫苗、血浆衍生制品及重组类似物不在该原则内。该指导原则是为了SBP的许可提供全球认可的原则，可以作为各国监管机构建立生物相似物的许可的框架基础。

3 生物相似物的研发程序

与所有药物的研发程序是一样的，SBP的研发是分阶段进行的，首先是进行其生产工艺研究，然后进行全面的质量研究，而后进行非临床和临床研究。全面的SBP与RBP的比较研究，可以简化非临床和临床研究，RBP的非临床和临床研究数据也可以用于支持生物相似物的安全性和有效性。笔者从药学研究方面简单地介绍一下该指导原则：

3.1 SBP的生产工艺研究资料需要提供生产工艺相关的整套数据，包括表达载体、细胞库、细胞培养、发酵、收获、纯化、修饰、灌装及稳定性考察资料。SBP的生产工艺应与RBP的标准保持一致，应优化生产工艺，使SBP与RBP的差异最小化，这样可以最大程度的降低SBP的临床程序和最大程度降低对临床安全性和有效性的影响。如果有证据表明某种差异对特定的临床效果无影响，这种差异是可以预期和接受的。可以理解开发SBP的生产企业不能获得RBP的生产工艺的细节，因此在生产工艺上会有差异，除非与RBP的生产企业有合同约定。

3.2 应用适当的生化、生理和生物学分析方法对RBP和SBP进行全面的质量研究。应对活性成分的初级和高级结构、翻译后修饰、生物学活性、纯度、杂质、产品相关活性物质和相关免疫学特性提供详细的资料。当进行RBP和SBP可比性研究时，如果发现差异，应评估其对于安全性和有效性的潜在影响。这要考虑到RBP的质量特性和临床效果的相关性，RBP的临床使用以及批间差异。生物学活性测定是对蛋白功能特性剂型的测定，可以判断某种突变体是否有活性（产品相关成分）还是失活（定义为杂质），是通过理化方法确定高级结构的补充。因此，具有一定精密度和准确度的相关生物学测定方法对于确定SBP与RBP的无显著功能差异具有重要意义。对于多重生物学活性的产品，应对活性进行一系列相关功能性测定，以作为产品鉴别的一部分。如果有适当的国际或者国家标准品/参考品，活性测定应依据这些标准品或者参考品。国际或者国家标准品和参考品可以用于效价测定并以IU或U为单位。在可比性研究中，不能作为RBP使用。因为不能获得RBP生产过程中所必要的信息，所以评价SBP与RBP杂质分布图是很困难的，生产工艺不同，生产过程中产生的杂质不同。如果有明显差异，则要评价其对安全性、疗效及免疫原性的潜在影响。对生产过程中产生的杂质检查是极为必要的，特别是生产用的细胞株。免疫学特性应证明SBP与RBP在特异性、亲和力、受体结合动力学和相关的Fc的功能活性方面的可比性。

3.3 全面的质量研究后制定详细的质量标准。SBP的分析方法和每个试验参数的范围都要给出参考并进行验证。应根据大量批次的SBP来确定质量标准。因为生产过程不同，SBP与RBP的质量标准也不同。应根据生产流程，通过测定和对比SBP与RBP的实验结果。SBP的标准应可以控制RBP重要的质量特性（如鉴别、纯度、效价；如有相关性，需要关注其颗粒大小、电荷分布、疏水性等方面的分子不均一性；唾液酸化的程度；多肽链的数目；功能区的糖基化；聚合程度；宿主细胞蛋白和DNA残量）。生产企业需要证明质量标准中不能存在限度的设定明显超出RBP的变异性范围，除非已经过验证。

3.4 稳定性研究应根据各国的药品监督管理机构的相关指导原则来进行。应有研究证明哪些检定方法是与产品稳定性相关的。稳定性分为包括加速和长期稳定性试验。加速稳定性试验中应研究不同条件下（温度、湿度、光线、机械搅拌）的稳定性。加速稳定性试验可以显示产品的隐藏特性，增加评价的依据，对于鉴别蛋白产品的降解途径也是很重要的，可以提示在生产及运输保存过程中要进行的附加控制以确保产品的安全性。加速稳定性是RBP与SBP可比性研究的重要组成部分，通过研究降解特点来判断产品的相似性，这部分数据应体现在申报资料中。稳定性数据应支持成品、原液的储存、运输条件及有效期，以及显著改变保存时间的保存媒介。稳定性试验所使用的直接接触药品的内包材及容器应与实际使用的一致。时间、温度的稳定性试验将决定产品的保存条件和有效期，这些有可能和RBP一样，也可能有所不同。

我国2007年版本的《药品注册管理办法》对治疗用生物制品的管理有详细规定，其中第15类已有国家标准的生物制品，是按照新药程序来申报的。我国对重组生物制品有一系列的技术指导原则，但针对SBP还未制定相应的技术指导原则。