乳腺癌化疗中紫杉类药物用药方法的优化

李 梅，李曙光

乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤，自20世纪70年代以来其发病率一直位于女性肿瘤的首位，并以每年2%的幅度递增[1]。近年来乳腺癌的病死率已经开始下降，除早期诊断外，有效化疗新药的不断应用也是延长患者生存的主要原因[2]。20世纪90年代紫杉类药物的问世,带来了乳腺癌化疗疗效的进一步提高，其代表药物为紫杉醇和多西紫杉醇。多项大型国际临床研究证明了紫杉类药物在乳腺癌化疗中具有重要的作用，但是对于紫杉类最佳的用药方案和用药剂量并没有明确的答案。

1 大剂量化疗

从一级动力学角度考虑，许多化疗药物都有剂量——疗效关系，如果增加化疗药物剂量则疗效很可能也会提高。相当多的临床前数据和临床经验支持一种假说：在肿瘤化疗中给予最大耐受剂量甚至超致死量的药物可以达到最大疗效。但是针对乳腺癌的多项临床试验表明，单纯提高化疗药物剂量甚至采用超高剂量化疗联合骨髓移植或干细胞移植并不能进一步提高化疗疗效[3,4]。CALGB 9342临床试验进一步证实将紫杉醇从常规剂量175 mg/m2增加到210 mg/m2甚至250 mg/m2并没有带来显著的疗效提高[5]。

2 剂量密集化疗

Norton-Simon模型是剂量密集化疗的理论基础，即肿瘤组织体积缩小的速度与肿瘤细胞的再生速度成正比[6-10]，因此缩短化疗间歇期可能有效减少残存肿瘤负荷。2003年发表的一项Ⅲ期前瞻性随机临床试验结果，比较了剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法与联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者中的疗效，该试验说明剂量密集疗法的疗效优于传统化疗[6]。

很多临床试验已证实周剂量紫杉醇治疗方案在用于乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌治疗中优于三周用紫杉醇方案。CALGB 9741临床试验表明，无论是联合治疗还是序贯治疗，剂量密集方案化疗在集落细胞刺激因子和促红细胞生成素的支持下，都能获得生存优势，尤其是ER阴性者[11]。NCIC-CTG MA.21试验中对ER阴性者进行了亚组分析，结果显示剂量密集方案可提高乳腺癌的DFS[7]。荟萃分析显示，剂量密集方案可提高乳腺癌患者的DFS和OS，尤其是ER阴性者获益更明显。ECOG E5103试验是一项比较AC序贯紫杉醇联合或不联合贝伐单抗疗效的前瞻性研究，采用紫杉醇周疗序贯方案作为标准对照和各研究组的基础方案，也进一步显示出目前临床对紫杉醇周疗剂量密集型序贯方案的支持和肯定[12]。

关于紫杉醇和多西紫杉醇这两种主要的紫杉类药物的分别试验数目繁多，但对两者疗效直接进行比较的研究并不多。2008年发表于《新英格兰医学杂志》的ECOG 1199研究比较了AC方案分别序贯紫杉醇3周疗、周疗和多西紫杉醇3周疗和周疗的疗效。研究共纳入4 950例腋窝淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性早期乳腺癌患者，中位随访时间为63.8个月，结果表明含紫杉醇和多西紫杉醇方案的5年DFS和OS均比较接近，其中以紫杉醇每周方案的DFS和OS为最优。综合考虑疗效和安全性数据，该研究提示AC序贯紫杉醇周疗方案可能是一个较为理想的辅助化疗方案[9]。但是该研究和其他一些多西紫杉醇的研究并不完全支持剂量密集化疗假说，可能原因是紫杉醇较为合适以剂量密集方式给药。

根据目前循证医学的证据，多西紫杉醇3周给药方案较每周给药方案疗效好，单次给药剂量不应低于60 mg/m2。一项关于晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究，显示双周的多西紫杉醇联合米托蒽醌方案是一个安全性和疗效均较好的方案[13]。

因此能够改善乳腺癌患者生存的剂量密集方案是否仅仅是含紫杉醇方案，还是也有其他化疗方案，目前尚不清楚，仍需进一步临床研究证实。

3 预测因素

虽然紫杉类药物在乳腺癌治疗中疗效显著，但剂量密集方案是作为乳腺癌的常规方案，还仅仅是特殊亚群的特殊方案，目前临床证据还不充分。所以探讨紫杉类药物治疗乳腺癌的疗效预测指标就显得尤为重要。

3.1 雌激素受体状态 CALGB 9344和CALGB 9741研究发现，紫杉醇序贯方案和紫杉醇剂量密集方案辅助化疗无论在ER阴性或是ER阳性患者中均可降低疾病复发和死亡风险， 但是ER阴性患者的获益更加明显[11，14]。 另一方面BCIRG 001研究显示，含多西紫杉醇的TAC方案的疗效不依赖于激素受体状态[15]。此外，一些临床荟萃分析也不支持将雌激素受体作为预测紫杉类药物敏感性的指标[16，17]。因此，目前尚不能以雌激素受体状态作为选择紫杉类药物治疗方法的绝对指标。

3.2 HER-2状态 2003年公布了对CALGB 9344回顾性研究结果，显示无论ER状态如何，仅HER-2过度表达的患者可从紫杉醇化疗中获益[14]。同样对TACT研究进行的回顾性亚组分析，也得出相似的结果[18]。然而GEICAM 9906和US O9735研究并未得出这一结果[19，20]。因此，目前临床治疗中尚不能将HER-2的表达状态作为紫杉类药物的疗效预测指标。

剂量密集方案的疗效与乳腺癌的临床特征、受体状态及其他生物靶分子的关系可能仍需要大规模的临床研究依据。目前已开展了着重于检测能预测紫杉类药物反应的生物调节因子和耐药蛋白的研究，期待发现真正能够预测紫杉类药物疗效的标记物，以期为特定人群选用个体化治疗。

[1]汤恩彪，阚秀英，严伟民.乳腺癌临床用药概述[J].上海医药，2006，27（8）：363-364.

[2]徐兵河.改变乳腺癌临床实践的重要临床试验的回顾与评述[J].中国癌症杂志，2005，15（5）：408-412.

[3]Mayer A,Earl H.Whither high-dose chemotherapy in breast cancer?[J].Breast Cancer Res,2001,3(1):8-10.

[4]Moore HC,Green SJ,Gralow JR,et al.Intensive dose-dense compared with high-dose adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer：Southwest Oncology Group/Intergroup Study 9623[J].J Clin Oncol,2007,25(13):1677-1682.

[5]Harris LN,Broadwater G,Lin NU,et al.Molecular subtypes of breast cancer in relation to paclitaxel response and outcomes in woman with metastatic disease:results from CALGB 9342[J].Breast Cancer Res,2006,8(6):R66.

[6]Citron ML,Berry DA,Cirrincione C,et al.Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer：First report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741[J].J Clin Oncol,2003,21(8)：1431-1439.

[7]Kummel S,Rezai M,Kimming R,et al.Dose-dense chemotherapy for primary breast cancer[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2007,19(1):75-81.

[8]Lin NU,Gelman R,Winer EP.Dose deneity in breast cancer:A simple message?[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(23):1712-1714.

[9]Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer[J].N Engl J Med,2008,358(16):1663-1671.

[10]Venturini M,Del Mastro L,Aitini E,et al.Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients:Results from a randomized trial[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(23):1724-1733.

[11]Hudis C,Citron M，Berry D,et al.Five year follow-up if INT C9741：dose—dense chemotherapy is safe and effective[J].Breast Cancer Res Treat,2005,94(6):39.

[12]Sarah S,Alexandra SZ,Sandra MS,et al.HER-2 targeting agents targeting agents and antiangiogenlc therapy：evolution of adjuvant therapy in breast cancer[M].ASCO Educational Book,2009,2009:3-10.

[13]Yang X,Cai Y,Zhao X,et al.Biweekly docetaxel-containing chemotherapy may be the optimal schedule[J].Anti-Cancer Drugs,2008,19(4):421-426.

[14]Henderson IC,Berry DA,Demetri GD,et al.Improved outcomes from adding sequential paclixaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(8)：976-983.

[15]Martin M,Pienkowski T,Mackey G,et al.Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer[J].N Engl J Med，2005，352(18)：2303-2313.

[16]Ferguson T，Wilcken N，Vagg R， et al.Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancer[J].Cochrane Database of Systematic Reviews,2007,4,Art.

[17]De Laurentiis M,Giuseppe C，D’Agostino D,et al.Taxane based combinatiom as adjuvant chemotherapy ofearly breast cancer：a meta-analysis of randomized trials[J].J Clin Oncol,2008,26(1)：44-53.

[18]Ellis PA,Barrett-Lee PJ，Bloomed D.Preliminary results of the UK taxotere as adjuvant chemotherapy(TACT)trials[J].Breast Cancer Res Treat,2007,106(Suppl,abstr 78).

[19]Rodrigueg-Lescure A.Subgroup analysis of GEICAM9906 trial comparing six cycles of FE90C(FEC)to four cycles of FE90C followed by 8 weekly paclitaxel administrations(FECP):relevance of HER2 and hormonal status(HR)[J].J Clin Oncol,2007,25(Suppl.),10598.

[20]Jones SE,Holmes FA,O’Shaughnessy JA,et al.Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overal survival benefit compared to doxorubicin and cyclophosphamide:7-year followup of US Oncology Research Trial 9735[J].J Clin Oncol,2009,27(10)：1177-1183.