女性围绝经期健康大讲堂（之四）

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雌激素补充疗法的过去、现在及未来（下）

不同给药途径的雌激素具有不同特点

美国国立卫生研究院（NIH）于1991年启动了一项由心血管专家设计的、计划长达15年的、斥资6.28亿美元进行的女性健康行动（Women's Health Initiative，简称WHI），在这项行动中的研究表明，激素补充治疗的另一个副作用就是静脉血栓的发生率增加，这是因为口服的雌激素制剂具有肝脏首过效应，即口服的药物经肠道吸收后首先进入肝脏代谢，然后再进入全身起作用，这样会发生三个方面的问题：第一个方面是口服的雌激素在肝内被大量灭活，口服生物利用度极低；第二个方面是在肝脏代谢过程中会增加肝脏负担，在已有肝脏疾患者中会造成肝功能损伤。还有最重要的一个方面是，大多数的凝血和抗凝因子都是在肝脏中合成的，雌激素在肝脏中代谢的过程可能会影响这些因子的合成和灭活，从而增加血栓形成的风险。

经皮吸收的雌激素成为激素补充治疗领域的又一个焦点。经皮吸收雌激素避免了肝脏首过效应，对肝功能影响小，生物利用度高。尤其对代谢影响小，在脂代谢方面，经皮雌激素可明显降低甘油三酯，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白；在糖代谢方面，低剂量与高剂量的经皮雌激素均可提高胰岛素敏感性而不会改变血浆生长激素浓度。另外，经皮吸收的雌激素不会改变肝脏对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。因此，经皮雌激素对于血脂异常，特别是甘油三酯高、患有糖尿病和高血压且需要应用雌激素的患者更安全。有较多的临床试验已证实，经皮雌激素治疗可以降低静脉血栓与心血管事件风险，凝血功能不良事件的风险发生率低。非口服给药的雌激素，还可以使凝血因子以及首过效应相关蛋白的肝诱导作用达到最低，这对心血管系统有好处。特别是，与口服雌激素相比，深静脉血栓或肺栓塞的发生风险基本可以忽略不计。此外，经皮吸收的雌激素进入体内后，虽然也可转化为雌酮，但雌二醇与雌酮的比例更接近自然状态。这一比例在生育期妇女中为2∶1，而在绝经后妇女中为1∶2，绝经后妇女雌二醇与雌酮的异常比值和雄激素分泌之间的关联性可能是增加冠心病风险的联合因素。口服雌二醇后，雌二醇与雌酮的比例为1∶5。而经皮雌激素进入体内后，雌二醇与雌酮的比例为1∶1，更接近生育期女性的比例。目前，一些初步证据表明，使用经皮吸收雌激素后乳腺癌发生风险极低（OR＝1.08）。

国际绝经学会在2004年的声明和2005年的声明修正中指出：①继续推荐临床使用雌激素补充治疗，因为它能缓解更年期症状及改善泌尿生殖道萎缩；预防骨丢失和骨折；延缓结缔组织和上皮萎缩；临床上可能对心血管和神经系统有保护作用（尚待证实）。②没有新的理由对雌激素补充治疗期限做强行限制：不主张用药症状缓解就任意停药；早绝经的女性停药可能会失去对心血管的保护作用；继续服用应每年进行利弊评估。③没有一个总体指南对个体是否要用以及是否要继续用作出决策，肿瘤、代谢异常、心血管病、脑萎缩不仅是用雌激素补充治疗女性要注意的问题，也是所有绝经后女性要警惕的健康问题。④应用雌激素或激素替代物将是延缓衰老和提高生活质量的重要措施之一。控制疾病的目标是预防，而不是治疗。用激素或激素替代物是总体预防措施的一部分。

而现在，面对一个潮水般的已过生育年龄的人群，除了改变生活方式和调理营养外，雌激素补充治疗也一直是这一人群用来预防疾病和维持生活质量的一种重要手段。因此，雌激素补充治疗应继续进行科学研究。

国际绝经学会2007年发布的《关于绝经后激素补充治疗的最新推荐》中指出，应将激素补充治疗作为维持绝经后女性健康策略的重要组成部分。

2011年，中华医学会妇产科学分会绝经学会组指出：雌激素是女性必不可少的激素，对于维持女性的生殖和生理需求具有重要意义。雌激素缺乏时应采用相应的补充治疗。激素补充治疗目前基本上采用与人体自身分泌一致的天然制剂。在各种雌激素制剂中，经皮吸收的雌激素更接近于自然状态下雌激素的分泌方式。

女性绝经后的烦恼

更年期女性的健康状况一直令人担忧。在我国，更年期综合征的发生一般从40岁后开始，持续时间约4年，短则1～2年，长则5～10年。2003年，广东省曾经做过一个大样本的调查，结果显示，该省女性的平均绝经年龄约为48岁，与全国的基本情况相似。更年期女性中，有10%左右的患者症状较重；还有少数女性在40岁以前就已绝经，在医学上称为卵巢早衰。

据统计，在占我国总人口约11%的40～59岁的女性中，50%以上存在绝经相关症状或疾病，包括骨质疏松、结肠癌、心血管疾病、老年痴呆等疾病和潮热盗汗、失眠、烦躁、疲倦、胸闷、阴道干燥、性欲减退、性交疼痛、阴道瘙痒等症状。更年期综合征成了许多女性难以迈过的坎，严重地影响了广大女性的生活质量。但还有不少的女性对更年期综合征的认识存在误区，认为那是每个女性都必须经历的阶段，是每个女人都必须忍受的痛苦，因而从来没有去考虑是否加以预防和治疗。

女性除了生殖系统和雌激素有关，体内很多组织器官都有雌激素的靶器官。最新研究发现，女性体内有400多个部位含雌激素的受体，主要分布在子宫、阴道、乳房、盆腔（韧带与结缔组织）以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑，还有神经系统、心血管系统、骨骼、泌尿系统等。当女性进入更年期以后，随着体内雌激素含量的大量减少，这400多处受体所在的组织、器官、系统都发生了变化：子宫萎缩、外阴萎缩、阴道萎缩、乳房萎缩、盆腔内脏器下垂；皮肤变得缺少弹性和光泽，变干、变皱、易痒，各种色素沉着渐现，毛发变得干枯和灰白；冠心病发病率显著增高、骨质疏松悄然出现，阿尔茨海默病、牙齿脱落、弱视失明、结肠肿瘤、声带受损声音变粗等接二连三出现。雌激素是女性生理健康必需的物质，也是女性天然的化妆品，使细胞分裂活跃，修复受损皮肤，增加血液供应，令双颊显现出动人的红晕，减缓胶原老化，增加透明质酸合成，使皮肤具有晶莹剔透的质感，不易生皱纹。

雌激素补充疗法的未来

所谓的更年期综合征，本质上是一种现代病。它会随着现代化的进程而蔓延，因现代化程度的加深而恶化。围绝经期的研究与讨论是医学领域的一个重要突破——揭示围绝经期综合征是由于激素缺乏引起的，是可以治疗和预防的。

雌激素补充（替代）疗法经历过几起几落，似乎到了尘埃落定的时候。但科学探索永远不会终止，对雌激素补充（替代）疗法的研究还在继续，到底孰是孰非，一切都要看证据。医学界期待有更多更新的研究成果，不是让人们感到困惑，而是更加深入、更加正确地认识这一疗法，使之真正造福人类。

最新的研究成果表明：从数字看女性绝经，上世纪40年代我国女性的平均寿命是45岁；现在我国女性的平均寿命是75岁；我国女性平均绝经年龄在48岁左右；如今，女性三分之一的人生是在绝经后度过；2000年～2020年，我国绝经女性人数会增长39%。

雌激素是女性必不可少的激素，对于维持女性的生殖和生理需求具有重要意义。雌激素缺乏时应采用相应的补充治疗。激素补充治疗目前基本上采用与人体自身分泌一致的天然制剂（雌二醇）。在各种雌激素制剂中，经皮吸收的雌激素更接近于自然状态下雌激素的分泌方式。如北京麦迪海药业研发的国家新药、专利保护品种苯甲酸雌二醇软膏，酯化的雌二醇增加了透皮性，而具有专利的促透皮剂，不仅促进吸收还在角质和表皮内储存并不断吸收雌二醇入血。

苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和组织中缓慢水解，释放雌二醇，延长了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按阴道上皮角化活性是17-β雌二醇的2.34倍）；使用后具有与正常人自身分泌激素相近的模拟性，即每日早晨涂擦后产生的吸收峰与人体分泌雌激素的时间接近，从而避免了周释贴剂外源性雌激素恒释吸收而可能产生对人体自身分泌雌激素能力的负反馈抑制的副作用；因其稳定性好，国际上把它作为决定雌激素活性国际单位的标准物质。临床验证能较快提升血中雌二醇水平，降低FSH水平，100%缓解更年期综合征。使用者的感受是提高了睡眠质量；恢复了活力和自信；摆脱了“坏脾气”；潮热，盗汗也消失了；告别了健忘，重新拥有了敏锐的思考能力；皮肤的黄褐斑消失，变得红润、光滑细腻。更远期的好处：它能使女性老年后降低了心脑血管病、骨质疏松骨折、痴呆、结肠癌、失明等疾病的风险，优雅享受高质量的后半生。而未来的雌激素补充治疗应在正确的时间、针对正确的对象、使用正确的药物、采取正确的给药途径、进行正确的治疗和预防，最终达到正确的目标。