槟榔嚼块对神经系统的影响及其依赖性

韩 容，梁建辉

（1.首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050；2.北京大学中国药物依赖性研究所，北京 100191）

槟榔嚼块对神经系统的影响及其依赖性

韩 容1，梁建辉2*

（1.首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050；2.北京大学中国药物依赖性研究所，北京 100191）

槟榔嚼块（betel quid）是一种由槟榔果和多种添加物组成的混合物，含有槟榔碱、槟榔次碱、去甲槟榔次碱等多种生物碱，对中枢和外周神经系统均产生明显的药理作用，具有一定的滥用潜力和依赖性。

槟榔嚼块；生物碱；依赖性

槟榔（areca catechu linn.）是一种热带/亚热带常绿乔木，棕榈科，在我国的海南、云南、福建、台湾和东南亚地区均有种植，槟榔果（areca nut）是槟榔嚼块（betel quid）的主料。槟榔嚼块仅次于烟草、酒精和咖啡因，是世界上第4位广泛使用的嗜好品。本文综述了目前槟榔嚼块神经精神药理作用的研究，并探讨槟榔嚼块可能存在的依赖性。

1 槟榔果与槟榔嚼块

槟榔果富含生物碱，其中主要为槟榔碱（arecoline，约0.75％），其余有槟榔次碱（arecaidine，arecaine，约0.15％），去甲基槟榔次碱（guvacine，约0.3％），去甲基槟榔碱（guvacoline，约0.2％），以及槟榔副碱（arecolidine）、高槟榔碱（homoarecoline）、异去甲基槟榔次碱（isoguvacine）等［1］。此外尚含多酚约15％，脂肪油14％～18％，还有甘露糖、半乳糖、γ-儿茶素、无色花青素（leucocyanidin）、红色素槟榔红（areca acid）及皂甙等。

槟榔嚼块（betel quid）是由槟榔果以及多种添加物混合而成的一种嗜好品，嗜好槟榔嚼块的人数约占世界人口总数的10％。

槟榔嚼块的制作方法多种多样［2］，主要是槟榔果的选择、加工方式和添加物的种类差异。未成熟的青绿色槟榔果可直接使用，或水煮并滤水后再以青柴熏干；黄熟的槟榔果则弃去种皮只使用种子，或烘烤、水煮后再使用；还有将槟榔果发酵的加工方法。常见的添加物包括：①胡椒科胡椒属攀缘植物蒟酱（piper betel linn.）的叶（荖叶、萎叶）、花穗（荖花）或地下茎（荖藤）；②来自于石灰石、贝壳或者珊瑚的熟石灰；③调味剂，如儿茶（catechu）、中药（如甘草、参叶、肉桂）、饴糖等；④发酵或未经发酵的烟草。

2 嚼食槟榔的主观感受

台湾的Chu等访问了170名常年嚼食槟榔者［3］，其中10～20岁开始嚼食的占60％，20～30岁开始嚼食的占30％，初次嚼食后的主观感受包括眩晕（67％）、发热（65％）、心悸（44％）、出汗（28％）、警觉提高（16％）、恶心（9％）等，习惯性嚼食后的主观感受有警觉提高（64％）、发热（62％）、心悸（47％）、抵抗寒冷（43％）、出汗（41％）、止渴（38％）、腹泻（34％）、快感（19％）、镇静（17％）、眩晕（15％）、缓解便秘（15％）、恶心（15％）、缓解饥饿感（11％）、呼吸增强（10％）等。槟榔嚼块对中枢和外周神经系统均产生影响，与精神兴奋剂在提高情绪、增加精力、兴奋心血管系统等方面具有相似性。

3 嚼食槟榔对神经系统的影响

槟榔碱为脂溶性不带电的小分子，易透过血脑屏障，是经典的非选择性毒蕈碱（M）受体激动剂。其体内半衰期仅约6min，脑内的浓度在给药后3min即可达到峰值［4］。槟榔碱可能是通过增加Ach的浓度，使之作用于网状上行激动系统，从而使皮层处于活动状态。槟榔碱还可激活下丘脑—垂体—肾上腺皮质（HPA）轴，增加内源性促肾上腺皮质激素释放激素的释放。Gilani等研究发现，槟榔果中除了有拟胆碱活性的物质外，还存在着具有胆碱酯酶抑制剂活性的物质，这种物质可能也会作用于神经系统而产生相应的作用［5］。

槟榔果本身含有槟榔次碱，槟榔碱在熟石灰的存在下也可生成槟榔次碱，它也是一种M受体激动剂，可以降低小鼠的自主活动和探究行为［3］，槟榔次碱和去甲槟榔次碱在大鼠脑片上具有GABA重摄取抑制剂的活性［6］。一项研究采用猫脊髓切片证明：槟榔次碱能增强GABA和β-丙氨酸的活性，去甲槟榔次碱能增强GABA的活性而对甘氨酸的活性无影响。但静脉注射槟榔次碱后却对GABA的活性无影响，说明槟榔次碱可能无法通透血脑屏障发生作用，而槟榔嚼块对中枢神经系统的影响可能是通过GABA以外的递质系统发挥作用的。

荖花和荖叶中含有的挥发油，主要是对丙稀基苯酚（chavicol）、2-甲氧-5-烯丙基苯酚（chavibetol）和杜松油烯（Cadinene），能散发出芬芳气味，并产生轻微的兴奋性［7］。

3.1 急性作用

嚼食槟榔产生的眩晕、精神兴奋、欣快感等与槟榔嚼块作用于中枢神经系统后产生的急性作用有关。初次嚼食槟榔者常有眩晕、恶心、出汗等现象，过量嚼食者会出现流涎、盗汗、流泪、尿失禁、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、心悸、呼吸困难、低血压、眩晕和急性心肌梗塞等中毒症状［8-9］。

3.2 对心血管的作用

嚼食槟榔对心血管系统的作用包括心率加快、心律不齐和眩晕。

Chiang等报告2例因嚼食槟榔而导致心率不齐的病例，患者出现胸闷、心悸、呼吸困难，继而死亡［10］.Hung等报告1例冠状动脉粥样硬化患者，因嚼食槟榔而引发急性心肌梗塞［11］，这可能是由于槟榔嚼块中的槟榔碱激动副交感神经造成冠脉痉挛而引起的。

3.3 对警觉的作用

Stricherz等［12］发现，嚼食含有槟榔果、荖叶和石灰嚼块的前20次实验中或者在嚼食后的最初5min内简单反应时间延长。Wyatt等分析体力劳动者嚼食槟榔后的视觉选择反应时间、数字记忆广度、眼手协调、心率和血压后发现，只有心率发生变化（增加），其它指标并无显著改变［13］。不过上述指标是在嚼食后15～17min内测试完成的，在如此短的时间内完成大量的操作，对于实验者和受试者来说均有困难，所以分析结果时不能排除这种实验程序造成的干扰。

Chu等观察了槟榔嚼块对习惯性嚼食者简单反应时间和选择反应时间的影响［14］，发现性嚼食槟榔嚼块组、嚼食口香糖组、不嚼食组间的简单反应时间不存在显著性差异。习惯性嚼食槟榔嚼块组和嚼食口香糖组的选择反应时间均比不嚼食组的缩短，而且习惯性嚼食槟榔嚼块组的缩短程度更大。可见，槟榔嚼块可能通过对神经系统的直接作用和咀嚼动作本身而缩短选择反应时间，进而提高警觉性。

槟榔嚼食者在嚼槟榔之前和之后的脑电图显示［15］：嚼食槟榔使α和β波的活性增强，但降低θ波的活性，其中β波的改变最为显著。进一步的脑电地形图分析显示：α波的变化在后枕部最为明显，而β波和θ波的变化则较广泛，提示嚼食槟榔后警觉度增高，而心情变的比较平静。

3.4 抗抑郁作用

采用小鼠强迫游泳和悬尾实验，发现槟榔果的乙醇提取物、己烷相、乙酸乙酯相和水相均具有抗抑郁作用。进一步研究发现槟榔果的二氯甲烷组分不但也具有抗抑郁作用，而且还能抑制脑中单胺氧化酶A（monoamine oxidase type A，MAO-A）的活性，而槟榔碱和槟榔次碱等传统观点中的活性成份却没有抑制MAO-A的活性［16］。去甲肾上腺素、多巴胺、5—羟色胺这些神经递质均是MAO—A的底物，所以嚼食槟榔也有可能会通过抑制MAO—A的活性而影响上述递质系统的活性。

3.5 周围神经系统作用

嚼食槟榔后会有出汗、颜面潮红、身体温暖等感觉。习惯性嚼食者嚼槟榔后，耳温和前额温度平均上升2℃和0.5℃，该作用几乎可以被阿托品完全取消，还可以被普萘洛尔部分抑制，提示交感和副交感机制均参与槟榔嚼块升高体温的作用。

心率变异（RR interval variation，RRIV）是反应交感和副交感神经张力平衡的重要指标，在休息状态下，只嚼1～2颗槟榔嚼块只有增加心率的作用，随着嚼食量的增加，增加心率作用逐渐增强，但RRIV开始降低，深呼吸的时候降低更明显。只嚼槟榔果或者口香糖则对RRIV无影响。提示少量嚼食主要是活化交感神经系统，而大量嚼食则会影响副交感神经系统的功能。

刺激一侧手臂正中神经后记录对测手掌的交感皮肤反应（sympathetic skin response，SSR），也是观察周围神经系统功能的重要实验。研究发现只嚼食1～2颗槟榔嚼块后，SSR的反应潜伏期并无改变，而SSR的反应幅度慢慢降低，提示交感神经的功能发生了变化。嚼食槟榔嚼块后，血浆去甲肾上腺素和肾上腺素的浓度均明显升高，而只嚼食荖花只可略升高血浆去甲肾上腺素的浓度，且无统计学意义。

4 槟榔嚼块的依赖性

4.1 嚼食槟榔的动机

嚼食槟榔的动机可归纳为3类：①生理因素如嚼食槟榔可以起到温暖、提神、缓解饥饿感、助消化、醒酒等作用；②心理因素 嚼颗槟榔可以消磨时间、解除烦恼、消除紧张、稳定情绪、显示成熟；③社会因素 有人把槟榔嚼块当作一种社交媒介，槟榔还是某些地方招待宾客等场合的传统礼仪用品，槟榔还常在诗歌中被借以抒情。

4.2 槟榔嚼块具有依赖性的证据

根据槟榔嚼食者的陈述，嚼食槟榔可以提神、解除烦恼，使心情飘然，产生欣快感，还能够兴奋心血管系统。这些作用可以比拟苯丙胺类神经兴奋剂，所以有学者认为槟榔嚼块属于中枢神经兴奋剂。

Talonu报道期嚼食后会形成习惯性，即使独处时也需要嚼食，而且一旦停止嚼食会出现戒断症状［17］。Winstock等人调查尝试过戒除槟榔的受试者，报告在停止使用1～2d后均出现戒断症状，包括沮丧、焦虑、注意力不集中、乏力等。根据“依赖性评估量表”对这些患者进行评分，发现这些人的依赖程度都很高，而且每天嚼食量与评分正相关，嚼食含烟草槟榔嚼块者的评分比不添加烟草者高［18］。不过Chu等在台湾的研究则仅有20％承认对槟榔嚼块具有依赖性［3］，但不排除受试者有意隐瞒真实感受。

5 结语

为了深入研究槟榔嚼块的依赖性，还有3个问题需要解决。一是槟榔嚼块中产生神经精神药理作用的活性物质到底是什么?二是对嚼食槟榔的行为应该有较为统一的定义，确定划分轻重程度标准，更有利于不同研究结果之间的比较。三是槟榔嚼块中的成份是经过咀嚼后，经由口腔粘膜吸收入血的，目前尚缺乏理想的动物模型，也是一个亟待解决的问题。

［1］Wang C K，Lee W H，Peng C H.Contents of Phenolics and Alkaloids in Areca catechu Linn.during Maturation［J］.J Agric Food Chem.1997，45（4）：1185-1188.

［2］Gupta P C，Ray C S.Epidemiology of betel quid usage［J］.Ann Acad Med Singapore，2004，33（4s）：31-36.

［3］Chu N S.Effects of Betel chewing on the central and autonomic nervous systems［J］.J Biomed Sci，2001，8（3）：229-236.

［4］Bratt A M，Kelly M E，Domeney A M，et al.Acute and chronic arecoline：effects on a scopolamine-induced deficit in complex maze learning［J］.Pharmacol Biochem Behav，1996，53（3）：713-721.

［5］Gilani A H，Ghayur M N，Saify Z S，et al.Presence of cholinomimetic and acetylcholinesterase inhibitory constituents in betel nut［J］.Life Sci，2004，75（20）：2377-2389.

［6］Johnston G A，Krogsgaard-Larsen P，Stephanson A.Betel nut constituents as inhibitors of gamma-aminobutyric acid uptake［J］.Nature，1975，258（5536）：627-628.

［7］Huang L S，Wang C K，Sheu M J，et al.Phenolic compounds of Piper betle flower as flavoring and neuronal activity modulating agents［A］.Phenolic Compounds in Food and Their Effects on Health.American Chemical Society Series 506［C］.Washington：American Chemical Society，1992.

［8］Nelson B S，Heischober B.Betel nut：a common drug used by naturalized citizens from India，Far East Asia，and the South Pacific Islands［J］.Ann Emerg Med，1999，34（2）：238-243.

［9］Deng J F，Ger J，Tsai W J，et al.Acute toxicities of betel nut：rare but probably overlooked events［J］.J Toxicol Clin Toxicol，2001，39（4）：355-360.

［10］Chiang W T，Yang C C，Deng J F，et al.Cardiac arrhythmia and betel nut chewing-is there a causal effect［J］.Vet Hum Toxicol，1998，40（5）：287-289.

［11］Hung D Z，Deng J F.Acute myocardial infarction temporally related to betel nut chewing［J］.Vet Hum Toxicol，1998，40（1）：25-28.

［12］Stricherz M E，Pratt P.Betel quid and reaction time［J］.Pharmacol Biochem Behav，1976，4（5）：627-628.

［13］Wyatt T A.Betel nut chewing and selected psychophysiological variables［J］.Psychol Rep，1996，79（2）：451-463.

［14］Chu N S.Effect of betel chewing on performance reaction time［J］.J Formos Med Assoc，1994，93（4）：343-345.

［15］Chu N S.Effects of betel chewing on electroencephalographic activity：spectral analysis and topographic mapping［J］.J Formos Med Assoc，1994，93（2）：167-169.

［16］Dar A，Khatoon S.Behavioral and biochemical studies of dichloromethane fraction from the Areca catechu nut［J］.Pharmacol Biochem Behav，2000，65（1）：1-6.

［17］Talonu N T.Observations on betel-nut use，habituation，addiction and carcinogenesis in Papua New Guineans［J］.P N G Med J，1989，32（3）：195-197.

［18］Winstock A R，Trivedy C R，Warnakulasuriya KAAS.A dependency syndrome related to areca nut use：some medical and psychological aspects among areca nut.users in the Gujarat community in the UK［J］.Addict Biol，2000，5：173-177.

〔编辑 杨德兵〕

Effect of Betel Quid on Nervous System and its Dependence

HAN Rong1，LIANG Jian-hui2
（1.Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing，100050；2.National Institute on Drug Dependence，Peking University，Beijing，100191）

Betel quid is made from areca nut and some additives，containing a few alkaloids such as arecoline，arecaidine，and guvacine，which are of pharmacological profiles in peripheral and central nervous systems，potency of abusing and dependence.

Betel quid；alkaloid；abuse；dependence

S792.91；R996.3

A

1674-0874（2011）01-0050-03

2010-12-05

国家自然科学基金资助项目［30870894］；国家重大基础研究发展计划（973）资助项目［2009CB522000］

韩容（1977-），女，山西太原人，硕士，主管药师，研究方向：临床医学；*梁建辉，男，医学博士，研究员，博士生导师，通信作者。