药物不良反应成本费用研究概况

孙世光 闫荟 王苏会 孙晓迪 王新玲

药物不良反应(ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等［1］。ADR是药物治疗中不可避免的问题，已引起了世界各国的关注，并开展了大量的研究和探索。本文仅就与ADR有关的成本费用问题进行简要概述，以供借鉴。

1 开展ADR成本费用研究意义重大

ADR是发病率和病死率的常见原因，并产生了很大的社会成本。据统计，与ADR相关的住院发生率为3．2% ～7．2%［2］，住院患者ADR发生率约10%～20%，其中约5%患者因严重的ADR引起死亡［1］。美国住院患者严重及致死的ADR发生率是住院患者总数的0．32% ～6．7%［3］，在大城市样本中，有38%的药物不良反应的诱发因素导致住院［4］。ADR致死病例占社会人口为1/2 200［1］，药物不良反应致死平均值仅次于心脏病、癌症和中风［3］。在欧洲，住院患者中15%因为ADR住院。在英国，内科患者中约有11%发生ADR。在我国，每年有250万人因ADR入院治疗，约有19．2万人因ADR而死亡［3］。

ADR的发生给临床用药带来了极大困扰，临床用药中所追求的合理用药，包括了用药的有效、安全与经济，指既要对症选药，又要兼顾患者与社会的经济承受力，还要避免或减少药品不良反应的发生。由于药品上市前研究的时间及深度有限，难以取得大量全面的资料，所以ADR的监控显得尤为重要。1990年，美国国家统计局调查显示，已上市药品中51%的具有严重ADR的药品，在批准上市前并未被监测到［5］，近一百年来，世界上发生过许多重大药害事件，导致成千上万人致死致残。如解热止痛药氨基比林导致白细胞减少症;母亲孕期服用孕激素保胎致女婴外生殖器男性化，服用反应停产生了数万名“海豹肢”畸形儿……ADR给人类带来的危害是多方面的，既对社会造成了伤害，更造成了难以估计的经济损失。因此，开展ADR成本费用分析，运用经济学技术分析ADR的危害，全面评估ADR的影响，既可为合理评价、筛选、整顿和更新药品提供科学依据，促进用药安全、有效、经济，提高合理用药水平。又可以为建立药物经济学指标进行探索，促进药物经济学评价理论的发展，还可以为政府决策提供科学依据，合理配置有限的医疗卫生资源，实现效益最大化。

2 药品不良反应成本费用研究的内容和方法

ADR的发生具有不确定性和不可预知性，虽然产生的社会成本很大，但由于相当数量的ADR没有上报，还有的未到医院治疗，它们虽然消耗了医药资源，但却无法准确计算，而实际上医院的治疗成本也只是ADR所有成本中的一部分。因此，其治疗和预防成本难以测算。目前，一般认为ADR相关成本由两部分构成:一是因处理ADR所致的疾病的治疗成本;二是为了预防ADR而导致的成本［2］。

在对ADR的费用成本评估方面，国外积累了不少经验，总结出了三种方法［2，6，7］。第一种方法是成本研究，完成该研究分以下3个必须步骤:(1)界定药品不良反应，这关系到试验病例的入选和排除标准。如果标准不同，测算结果可能会出现很大差异。(2)估计药品不良反应发生率，试验方案设计完成后，采用前瞻性研究、回顾性分析、问卷调查等方法，记录、采集数据，进行筛选、归类，因果分析，评估ADR发生率(如ADR致住院率，住院期间ADR发生率)，延长住院日等。此过程必须注意数据质量，以保证研究真实客观，结果准确。(3)对ADR的费用成本进行分类、计算。ADR的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本［7，8］，直接成本包括直接医疗成本(药品和医疗器械使用费、诊断检查费、手术费、床位费等)和直接非医疗成本(食宿费、营养费、路费等)。这些成本可用直接消耗的数量和单价计算。间接成本指由ADR导致的疾病、残疾或死亡相关的患者劳动力的损失，患者治疗和家属照顾的时间损失等。用人力资本法(humancaplital-cost approach)、摩擦成本法(friction-cost approach)和生命质量调整年法(QALYs approach)计算。隐性成本指患者ADR所致疾病遭受的痛苦、悲伤、抑郁等难以用货币确切计量的成本，通常被忽略，仅在制定治疗方案等决策性问题时加以考虑。在药物经济学评价方法中，隐性成本可以通过计算QALYs测量。第二种方法是关注成本和安全利益。指在药物生产、流通、分发、使用过程中产生的成本和效益，决策制定者必须权衡成本费用并尽量避免药品不良反应。第三种方法探讨法规和机制，实现最佳平衡的药物治疗之间的成本和效益。从经济学角度来看，ADR不是最小化的问题，而是优化，要在成本费用和利益之间找到最优的平衡点。

3 药品不良反应成本费用的研究与应用

目前，ADR治疗费用的监测与分析是欧美国家重点研究的课题之一。Blomqvist等［9］报告了瑞典1988年至1997年炎症性肠炎患者的治疗费用和不良反应。其治疗炎症性肠病的年平均费用为7．0百万美元，平均每年约有32例药品不良反应报告，主要为血液学反应如粒细胞缺乏症和全血细胞减少症(60%)，其次是皮肤反应。氨基水杨酸是最经常被报告的药物。Sullivan等［10］对几个5-羟色胺再摄取抑制剂(SRIs)治疗抑郁症的直接费用、成本效益和不良反应进行了比较，认为SRIs有关的不良反应对治疗的直接费用和成本效益有重大影响。在所用的依他普仑、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、富帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛等几个品种中，依他普仑具有SRIs同类药品中的最低不良反应率，最低的预期治疗成本和最大的效益。有报道，2000年，美国平均每个患者的住院费用约为2 017美元，其中32%用于避免不良反应［11］。美国公共卫生署估计，每年ADR事件发生超过130万，是每年用于癌症治疗的美国人数量的两倍，在全国的医院1 d发生一种药物不良反应，其潜在成本约为5 000万美元，约有5%公共医疗服务直接由药物不良反应引起［4］。还有研究表明，药物不良反应事导致住院时间延长。在Lundkvist等［2］调查的4 108例中，有190例因药品不良反应事件入院，每例事件平均引起的住院时间比正常延长2．2 d。另外两个相似研究发现，药品不良事件造成额外的住院天数为 1．91 d 和3．5 d［2］。Visconti等［4］在对选定的 ADR 个案研究中，对患者ADR的发生费用进行了统计。1名患者使用抗生素发生过敏反应，直接费用为:药物治疗成本:1．00美元，额外增加成本:4．00美元，运输费用:2．00美元。间接费用为:劳动力损失成本10．00美元(根据一般的家庭佣工周工资计算)。其他费用:门诊付费4．00美元。1名患者因用药剂量错误导致严重毒性反应，需要住院13 d。其住院直接费用:病房费用1 915．0美元，药品费用36．01美元，医生出诊费57．50美元(含医师服务咨询费)。间接损失费用包括:住院期间的工资损失60．00美元，住院损失部分生产力及就医的交通成本等。

非甾体抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatDrugs，NSAIDs)是一类被广泛使用的药物，2000年全球NSAIDs的费用已高达100亿美元［12］。对它进行经济学研究的报道也不少，该类药物具有镇痛和抗炎作用，但也会引起一些副作用甚至是严重不良反应，其中以消化道(Gastrointestinal，GI)不良反应最常见。研究中人们发现，NSAIDs表面的价格可能不是很高，但治疗由此引起GI不良反应的费用却大幅度上升。如在英国，治疗类风湿性关节炎(RA)的NSAIDs药物总费用超过3 500万英镑，而预防和治疗因使用这些药物而产生的GI不良反应费用却高达5 800万英镑［13］。在西班牙，1996年，每100西元(Pta，西班牙银币)用于NSAIDs，就要额外增加86西元用于预防或治疗其可能带来的GI不良反应［14］。1998年，因住院治疗NSAIDs引起的GI不良反应费用平均在30万至45万西元［14］。1989年，美国通过对75 350名入选的65岁及以上年龄患者因NSAIDs引起GI不良反应的诊断和治疗成本的研究中得到，用于治疗GI不良反应的医疗保险支付总额约1 099万美元，其中38%为住院治疗费用，14%为门诊费用，48%为处方药物费用［15］。

我国自建立了药品不良反应监测与报告制度后，通过ADR报告和监测数据的积累，为开展ADR费用研究提供数据基础，使从经济学角度开展ADR的研究成为可能。肖永红等［16］采用文献检索与现场病例调查等方法，对抗菌药物所致急性荨麻疹、急性肝损害、急性肾损害和慢性肝损害等不良反应进行研究，结果表明，用于不良反应处理费用(不包括手术费)为:257例急性荨麻疹总费用2 095．00元，165例急性肝损害总费用8 402．29元，126例急性肾损害总费用8 852．77元，28例慢性肝损害总费用6 736．93元，平均费用为5 288．39元;平均住院日15．46 d。郭代红等［17］对146例ADR报表采用回顾性调查研究，结果显示，ADR的持续时间平均每例患者12．69 d，由于ADR导致住院治疗的占7．53%;平均每例患者因ADR导致的直接费用为501．92元，间接费用为102．19元，13．70%的患者消耗掉97．55%的费用。何绥平等［18］对126例ADR报告研究中发现，ADR平均持续11．13 d，其中进行药物治疗78例，所用药品最多达13种，仅药品一项消费金额达11 7675．34元，单例最高消费32 315．89元。北京大学中国医药经济研究中心药品不良反应经济成本研究课题组［19］以某医院呼吸内科、肾内科作为样本，利用前瞻性实验设计收集数据，开展ADR的直接经济成本研究，结果显示，两个科室的平均 ADR发生率为17．01%，高于国际文献报道的水平，患者发生一次ADR平均延长住院天数9 d，平均住院费用增加5 343元。秦侃等［20］采用回顾性方式，将1585例ADR病例按严重程度不同分为A(严重)组、B(治愈)组和C(自愈)组，利用项目法和人力资本法进行直接成本和间接成本测算，结果显示，A组住院时间延长平均11．3 d，平均每例支付直接费用6 923．78元，B组平均每例支付直接费用83．75元，C组平均每例支付直接费用38．81元。陈崇泽［21］采用回顾性分析方法，对2009年本单位报告的140例药品不良反应造成的直接费用和间接费用进行分析。结果表明，140例ADR中，主要为抗感染药物(50．71%)，其次为心脑血管药(12．14%)，ADR主要表现是皮肤及其附属器官损害，其次是消化系统、神经系统损害。经计算140例ADR病例的直接成本为 15 695．52元，平均 112．11元，间接成本为14 013．43元，平均为100．10元。140例ADR持续时间长短不一，病情严重情况不同，治疗天数持续最长的为26 d;每例平均为2．69 d;由于ADR导致住院的有41例，住院总天数为277 d，平均住院天数6．77 d。

在ADR费用成本研究中，主要采用经济学技术与方法，引入数学模型，进行量化研究，全面权衡ADR风险性及药物治疗效果，重点关注特殊个体，并在患者出现ADR时果断采取措施、尽快控制症状达到明显降低治疗成本的目的。

4 存在问题

ADR成本费用研究方面取得了一定进展，但还存在一些问题值得注意。

一是ADR费用测算问题。药品不良反应成本由直接成本、间接成本和隐性成本三个部分组成。但由于没有研究规范或标准，成本的界定与计算仍然是一个难点，特别是间接成本和隐性成本，无法进行量化计算。另外，一些轻微的ADR的费用难以测算。这都影响了ADR成本费用研究的开展二是运用经济学原理研究药物治疗时，对ADR成本费用关注不够。李明晖［22］等发现，在所收集的药物经济学研究的201份文献中，有66．67%的文献考虑了不良反应情况，有43．28%的文献将不良反应纳入产出指标进行分析，但只有16．42%的文献将不良反应纳入成本考虑。其中4．98%的文献真正计算了不良反应成本。这直接增加了研究者在最后下结论时的难度。

ADR成本费用的研究仍处于探索中，勿庸置疑，ADR将永远是疾病的一部分，药物治疗费用支出统计、损耗价值等与不良反应有直接和间接关系。积极开展ADR成本费用的研究，综合分析药物使用的利弊得失，将有利于正确评价药物的治疗效果，为保障人们用药安全，提供科学合理的依据。为管理者提供决策支持，对规范临床药物治疗，提高治疗水平具有指导意义。

1 李林贵，Gucicely．国内外医院药品不良反应监测研究进展．中国农村卫生事业管理，2010，30:333-335．

2 Lundkvist J，Jonsson B．Pharmacoeconomics of adverse drug reactions．Fundamental＆ Clinical Pharmacology，2004，18:275-280．

3 赵林海，陈飞虎，刘国旗．药物不良反应社会成本控制最优化的经济学分析．医学与哲学，2005，26:56-57．

4 Visconti JA，Smith MC．The economics of adverse drug reactions-case studies．Ann Pharmacother，2006，40:529-536．

5 黄宇虹，罗洋，张伯礼．发达国家药物不良反应监测概况．中国新药与临床杂志，2008，27:629-632．

6 蒙志莹，顾海．药品不良反应经济学研究初探．中国药房，2005，16:1528-1530．

7 伦新强药品不良反应成本测算研究进展．中国医院药学杂志，2010，30:1481-1483．

8 刘洁，顾海．药品不良反应成本测算研究．卫生经济研究，2007，24:18-19．

9 Blomqvist P，Feltelius N，Lfberg R，et al．A 10-year survey of inflamma tory bowel diseases-drug therapy，costs and adverse reactions．Alimentary Pharmacology ＆ Therapeutics，2001，15:475-481．

10 Sullivan PW，Valuck R，Saseen J，et al．A comparison of the direct costs and cost effectiveness of serotonin reuptake inhibitors and associated adverse Drug reactions．CNS drugs，2004，18:911-932．

11 Janaje Munasinghe TM，Singer DR．Costs and prevention of adverse drug reactions．European Journal of Internal Medicine，2001，12:403-405．

12 吴晶，李欣．非选择性非甾体抗炎药致消化道不良反应经济负担综述．中国药物经济学，2010，3:47-53．

13 McIntosh E．The cost of rheumatoid arthritis．British Journal of Rheumatology，1996，35:781-790．

14 Lanas A．Impacto economico de los efectos secundarios gastrointestinales asociados a anti-inflamatorios no esteroideos enel Servicio Nacional de Salud．Med Clin(Barc)，2000，114:46-53．

15 Smalley WE，Griffin MR，Fought RL，et al．Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs．J Gen Intern Med，1996，11:461-469．

16 肖永红，侯芳，王进，等．抗菌药物不良反应的社会与经济后果调查．中国卫生经济，2010，29:94-96．

17 郭代红张志萍，刘屏，等．146例药品不良反应的治疗成本费用调查．中国药学杂志，1999，34:345-347．

18 何绥平，梁健华．126例药品不良反应报告与治疗费用．药物不良反应杂志，1999，3:159-162．

19 北京大学中国医药经济研究中心药品不良反应经济成本研究课题组．药品不良反应直接经济成本研究．中国药物经济学，2007，2:30-35．

20 秦侃，范鲁雁，赵林海．1585例药品不良反应的费用测算和分析．药物流行病学杂志，2009，18:268-270．

21 陈崇泽．140例药品不良反应报告与成本分析．中国药物警戒，2010，7:561-563．

22 李明晖，李洪超，马爱霞．我国药物经济学评价研究的现状、问题及建议．中国药房，2008，19:801-805．