中药治疗糖尿病的实验研究进展

王雪冰 安新茹

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发一系列代谢紊乱综合征[1]。中国目前有超过9200万的糖尿病患，已经取代印度，成为全球糖尿病第一大国[2]。中医药辨证施治，通过多途径多靶点治疗糖尿病，具有降低血糖、减轻糖尿病对机体损害及控制、延缓糖尿病并发症作用，疗效显著[3]。使用动物模型探讨中药治疗糖尿病的机理对于临床治疗糖尿病及治疗药物的研制具有重要意义。本文对目前中药治疗糖尿病实验研究所采用的动物模型、中药治疗糖尿病实验研究现状进行综述，为进一步研究中医药治疗糖尿病提供借鉴。

1 糖尿病实验动物模型的研究

多年来，国内外学者进行了大量实验研究工作，成功建立了多种糖尿病动物模型，常用的糖尿病模型有下列几种：

1.1 高脂、高糖饮食诱发模型

通过特殊的饮食喂养，给动物催肥，使其发生肥胖，继之发生高糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。常用的饮食有高脂饲料或高糖饲料。鲁瑾等[4]采用高脂饮食饲养大鼠7周后，动物出现了高胰岛素血症，并且葡萄糖—胰岛素耐量实验显示产生明显的糖尿病，认为这是一个可靠的由高脂饮食造成的糖尿病模型。葛学美等[5]用高脂饮食成功地诱发C57BLP6J小鼠产生2型糖尿病，使小鼠血清胰岛素水平不断提高，血糖升高，小鼠体重超常，伴血脂明显差异。此类模型与人类发病情况较接近，但实验成本较高，稳定性较差，且造模时间长，一般需要喂养成年动物4-5个月。

1.2 化学药物诱发模型

利用化学药物诱导是较常采用的方法，药物多选用四氧嘧啶和链脲佐菌素。四氧嘧啶主要通过产生氧自由基破坏β细胞结构，影响细胞膜的通透性和细胞内ATP的产生，导致细胞的损伤及坏死，从而阻碍胰岛素的分泌，使血清胰岛素水平降低，动物模型多呈现典型的1型糖尿病。因注射四氧嘧啶同时会造成肝、肾组织中毒性损害，故目前已经很少应用[6]。链脲佐菌素对一定种属动物胰岛β细胞有选择性破坏作用，进而使其产生糖尿病。因其对组织毒性小，动物存活率高，成为目前使用最广泛的糖尿病动物模型化学诱导剂[7]。

1.3 特殊饮食结合化学药物诱发造模

通常胰岛素抵抗是启动2型糖尿病发生的初始原因。胰岛素抵抗发生后，一旦β细胞功能开始衰竭，糖耐量将迅速恶化，并发展为糖尿病。高糖、高脂饮食及肥胖在胰岛素抵抗的诱发及最终糖尿病的发病中可能起重要作用。目前很多研究通过高糖、高脂饮食诱发出高胰岛素血症和胰岛素抵抗，再通过注射低剂量的链脲佐菌素，造成部分胰岛细胞破坏，导致胰腺代偿性分泌胰岛素障碍，最后可诱发高血糖症，建立2型糖尿病大鼠模型。

郭啸华等[8]给雌性Wistar大鼠喂以高糖高脂饲料一个月，大鼠出现高胰岛素血症和高脂血症，成功地诱发出胰岛素抵抗。然后以链脲佐菌素腹腔注射，诱发胰岛素代偿性分泌障碍，使之产生高血糖症。通过对其胰岛素敏感性检测和肾脏病理学观察，表明成功复制出了2型糖尿病模型。

孙桂菊等[9]用高能量饲料，喂养大鼠4周后，腹腔注射链脲佐菌素并继续给予高能量饲料4周，测定大鼠空腹血糖，计算胰岛素敏感指数及葡萄糖耐量实验曲线下面积，表明动物对胰岛素敏感性降低，葡萄糖耐量实验曲线下面积升高，表现出明显的2型糖尿病模型特征。

通过高脂饮食诱导胰岛素抵抗，再注射小剂量的链脲佐菌素破坏部分胰腺β细胞建立2型糖尿病动物模型，该模型具有与人类2型糖尿病患者类似的生化代谢及临床特征，涉及高血糖和高胰岛素，高血脂，胰岛素抵抗等多个致病因素，成模率高，是目前研究人类2型糖尿病及其并发症比较理想的动物模型。

1.4 遗传自发性糖尿病模型

遗传型模型是在自然发生胰岛素抵抗的个体中实施遗传学控制(选择性繁殖、近交系、突变系等)获得的。遗传型大鼠模型包括Wistar-Kyoto肥胖大鼠、OLETF大鼠等。遗传型小鼠模型有C57BL/6J肥胖小鼠、C57BL/ks糖尿病小鼠等。该模型具有胰岛素敏感性的遗传缺陷，能自发形成稳定的胰岛素抵抗状态，胰岛素抵抗能够作为系统特征表现出来，这类模型适用于糖尿病发生机理的研究。其缺点是饲养、繁殖条件要求高，价格昂贵，因此限制了此种模型的普及[10]。

1.5 转基因动物模型

2型糖尿病是多基因遗传，有许多机制参与发病。运用转基因动物研究胰岛素分泌调节、肝葡萄糖产生、胰岛素分子结构、胰岛素受体敏感性及受体后水平缺陷等在2型糖尿病发生中的作用已有文献报道[11]。应用此方法可更好地评估特异基因产物的生理功能，能形成选择性生理缺陷并研究其对复杂综合征的潜在作用。转基因动物模型的建立要求分子生物学的前沿技术和昂贵精密的仪器，目前国内尚不能得到普遍推广。

1.6 手术方法造模

通过手术切除实验动物的胰腺钩突及体尾部，然后局部或全身应用胰腺β细胞毒性药物，以破坏残留胰腺的β细胞，使其丧失功能，造成实验动物体内胰岛素缺乏，从而诱发实验动物出现糖尿病的临床症象。手术方法造模风险性较大，动物死亡率较高[12]。

2 中药治疗糖尿病实验研究现状

黄芪对糖尿病及其并发症有一定的疗效，具有降低血糖、改善血流动力学、保护血管内皮细胞和抑制微血管病变的功能[13]。熊凡等[14]研究黄芪对糖尿病大鼠血糖及脂质过氧化作用的影响，表明黄芪治疗可降低血糖水平和丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。张全[15]观察黄芪对糖尿病模型大鼠在改善胰岛素抵抗后的胰岛β细胞组织形态学上的改变，并测定大鼠治疗前后空腹血糖与空腹胰岛素。结果表明，黄芪具有胰岛素增敏作用，保护胰岛β细胞作用。

刘竹青等[16]采用高能量饲料加链脲佐菌素注射制备糖尿病大鼠模型，观察葛根煎剂对糖尿病大鼠降血糖的作用机理。发现葛根煎剂能显著降低糖尿病大鼠空腹血糖、游离脂肪酸的含量，提高胰岛素敏感指数，改善胰岛素抵抗。曾明等[17]发现葛根提取物可明显降低糖尿病大鼠的血糖、改善血液流变性。

石斛具有降血糖，保护、修复胰组织的作用[18]。多糖类成分及生物碱是其特征成分。罗傲霜等[19]研究表明石斛多糖能显著降低四氧嘧啶高血糖小鼠空腹血糖，增强四氧嘧啶高血糖大鼠的糖耐量。黄琦等[20]观察到金钗石斛总生物碱可降低四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖水平，并发现其作用机制与对胰岛的保护作用有关。

孙鸿朗等[21]观察中药姜黄对实验性糖尿病大鼠血管病变的影响，结果表明姜黄能显著改善实验性糖尿病大鼠血栓素、前列腺素的稳定代谢产物水平，提示姜黄能有效地防治糖尿病血管病变。邢燕玲等[22]研究发现姜黄可降低糖尿病模型大鼠血脂、血糖，增加血清超氧化物歧化酶表达，降低丙二醛水平，说明姜黄可降低糖尿病炎症，保护或延缓糖尿病及其并发症的发生发展。

复方中药生芪降糖颗粒以黄芪、葛根、生地、红花、黄连、虎杖组成，以益气养阴、清热化瘀为治疗原则。王颜刚等[23]研究表明，该复方中药生芪降糖颗粒能明显改善糖尿病模型大鼠血生化指标，且作用效果与罗格列酮相当，并呈剂量依赖性。

石斛合剂以石斛、黄芪、枸杞、五味子等组成，以养阴益气、润燥清热为治疗原则。施红等[24]研究石斛合剂降糖作用。结果表明，该合剂具显著降低血糖作用能使该造模动物的血糖降至正常水平；还具有改善血黏度、血脂等作用。

梅山降糖神茶以山药、黄芪辅以绿茶组方；以滋阴生津，清热益气为治疗原则。何明等[25]采用四氧嘧啶法制备糖尿病大鼠模型。研究梅山降糖神茶降糖作用。给药2周后，空腹血糖显著降低；4周后糖耐量能力明显增强；病理切片结果提示：胰岛形态、结构明显修复。

3 回顾与展望

糖尿病是多方面的因素共同作用的结果，以多环节、多靶点、多因素相互作用为其特点。中医药从病证辨治的角度出发，根据其病证特点，从整体水平上综合调理，辨证论治，可使糖尿病减轻、甚至逆转，在改善胰岛素抵抗方面具有很大优势。中医药对2型糖尿病胰岛素抵抗的药物治疗从单味药到复方多由具有益气健脾、滋阴清热、化痰除湿和活血化瘀功效的方药组成，这与疾病的不同时期不同病机相对应。

通过对中医药治疗糖尿病胰岛素抵抗研究的探讨，证明了中医药可通过不同途径和环节改善胰岛素的敏感性，改善临床症状，延缓病症发展，提示中医药防治糖尿病可能有着广阔的前景。但也存在一些问题，例如：供中医药研究的糖尿病动物模型尚不统一，以证候学研究为基础的认识很少，对糖尿病的基本病机认识还有所欠缺。

在今后的研究中应建立糖尿病病证结合模型，并将动物模型与中医辨证分型之间建立正确对应关系，从动态角度观察中医药防治效应，运用现代分子生物学技术，从细胞、分子水平研究中医药防治糖尿病的机制。

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