健康人群幽门螺杆菌携带者的流行病学意义

王苋

20世纪80年代澳大利亚学者Warren和Marshall发现了胃内存在致病的幽门螺杆菌(H.pylori)，并因此获得诺贝尔奖。二十多年来国内外该专业医务工作者做了大量的研究和实践工作，从H.pylori的检测方法、致病机理以及治疗方法上取得了许多科研成果和宝贵经验，但H.pylori在健康人群中感染率平均超过50%，其传播途径和方式一直没有得到详细的论证说明，这与其在体外培养困难有关。本文简要介绍了该菌的形态、致病机制、导致疾病和检测方法，概述了临床及一些流行病学调查研究，提示疾病预防控制专业对该菌的流行病学调查检测，以其对健康带菌者的干预措施研究。

1 H.pylori的基本形态

光镜下，它是一种革兰阴性，S形或弧形弯曲的细菌。电镜下，它是单级多鞭毛，菌体的一端可见4～7条带鞘的鞭毛，末端钝圆、菌体呈螺旋形弯曲的细菌，长 2.5～4.0 μm，宽 0.5～1.0 μm。在陈旧培养基上，细菌可以发生球形变［1］。

2 H.pylori的致病机制

2.1 H.pylori的定植 H.pylori的自然定植部位在胃黏膜上皮表面和胃黏膜底层。H.pylori在胃窦部数量最多，胃体和胃底则较少。胃腔内酸度很高，在这种环境下，多种细菌均被胃酸杀灭，正常的胃液中仅可分离出少量细菌。H.pylori要到达胃黏膜上皮细胞表面和黏液层部位定植，要依靠动力穿过黏液层，还要抵抗胃酸和其他不利因素的杀灭作用［2］。

2.2 参与H.pylori致病的因子 按其致病机制及特点分成四类:(1)与H.pylori定植有关的致病因子;(2)以损伤胃黏膜为主的致病因子;(3)与炎症和免疫损伤有关的致病因子;(4)其他致病因子。

2.3 H.pylori感染的特性 H.pylori在胃内定植是感染并致病的前提，确立感染的基本特性共有4种:尿素酶活性、鞭毛的动力、特定的形状及粘附性。尿素酶和动力是H.pylori定植人体所必须的最基本的因素。尿素酶分解尿素产氨，降低菌体所处微环境的酸度，而螺旋体的菌体形态以及H.pylori的鞭毛动力使其快速穿过黏液层移动到相对中性的胃黏膜表面，通过受体特异性的粘附素直接与黏膜上皮细胞结合，使H.pylori能在胃腔不利的酸性环境中定植和生存，而H.pylori产生的毒素和有毒性作用的酶能破坏胃黏膜屏障，使机体产生炎症和免疫反应，影响胃酸的分泌，最终导致一系列疾病的形成。

3 H.pylori导致的疾病

3.1 胃病 增生性息肉、十二指肠溃疡、蛋白丢失性胃肠病、慢性胃炎、胃溃疡、急性胃炎、非溃疡性消化不良、胃黏膜萎缩、胃恶性淋巴瘤和胃癌。

3.2 导致6种其他疾病 症状性低血糖、肝昏迷、免疫性血小板紫癜、麻疹和冠心病心绞痛。

4 H.pylori的检测方法

4.1 依据取材有无创伤性，H.pylori感染的临床诊断方法分为侵入性和非侵入性两大类［3］。

4.1.1 内镜依赖性的侵入性检测方法:快速尿素酶实验(RUT)、直接镜检、组织学检查、细菌培养、DNA探针检测及PCR。

4.1.2 非侵入性检测方法:13/14C-尿素呼气实验(UBT)、15N-尿氮排除实验、血清学方法、唾液或粪便的PCR检测、抗原检测。

4.2 根据诊断项目的原理分为微生物学方法、血清学方法、尿素酶依赖技术、形态学方法和基因诊断五大类。

4.2.1 微生物检测方法

4.2.2 血清学方法:由于H.pylori感染数周后血中才出现特异抗体，阴性者血中也存在交叉反应性抗体(如空肠弯曲菌感染)，且H.pylori根除后血中抗体可长时间(＞6个月)维持在阳性水平，故血清学阳性不能完全肯定患者有活动性感染;阴性不能排除初期的感染。因此，血清学抗体的检测只能用于流行病学筛查，不能用于临床诊断［4］。

4.2.2.1 ELISA 检测:检测外周血中 H.pylori全菌及其组分如细胞毒素的抗体等，主要用于不同人群中H.pylori感染情况的流行病学调查和根除治疗后较长期(＞3个月)的复查，一般不单独用作医院患者H.pylori感染和根除(治疗后1个月)的诊断依据［5］。

4.2.2.2 免疫酶实验:用固定于玻片中的H.pylori菌，与患者血清中的H.pylori抗体结合，经酶标二抗显色镜检进行诊断。

4.2.2.3 胶乳凝集实验:用结合在胶乳颗粒(latexbead)上的H.pylori检测微量血中的抗体。

4.2.2.4 Western-blot:主要用于分析感染者血中对 H.pylori多种抗原组分的抗体产生情况，可以控制抗原制备质量和分析与其他类似菌的交叉反应等。

4.2.3 尿素酶依赖技术:幽门螺杆菌产生的尿素酶活性在已发现的细菌中最强，约是变形杆菌的20～70倍，是H.pylori的重要定植和致病因子。利用其分解胃液中的尿素，产生二氧化碳的原理开发了多种相关诊断技术。

4.2.3.1 呼气实验:让患者口服用13C或14C同位素标记的尿素后被H.pylori尿素酶分解，产生13CO2或14CO2，阳性患者可在呼出气中检测出13C(13/12C比例)丰度和14C(放射性)活性，从而确诊H.pylori感染，目前被认为是除细菌培养外的诊断“金标准”［6］。

4.2.3.215N-尿氮排除实验:病人口服15N-尿素后，测定尿液中的15N丰度求得诊断。

4.2.3.3 快速尿素酶实验:是胃镜检查时最常用的H.pylori感染诊断方法，包括H.pylori指示剂及分析化学法，多用于活检标本，也可用胃液标本检测。

4.2.4 形态学方法:主要包括活检组织病理染色、涂片染色等，可以在显微镜下直接看到细菌，需要胃镜取材。

4.2.5 基因诊断:插胃管吸取胃液或胃镜下取胃液或活检组织，提取DNA做PCR扩增和探针杂交诊断H.pylori感染。具有诊断准确性好、检测灵敏度高的优点，但操作复杂、易污染，不提倡作为常规方法［7］。

5 H.pylori感染的治疗

5.1 治疗方案 根除H.pylori的方案根据药物性质的不同分为两类:一类含铋制剂;另一类含抑酸剂质子泵抑制剂(PPI)或H2或受体阻断剂(H2RA)。按联合应用药物种类的多少，又可分为二联疗法、三联疗法和四联疗法。疗程为1～2周。体外药敏实验，H.pylori对50多种抗生素敏感，然而体内证实真正敏感的抗生素只有阿莫西林、克拉霉素、四环素、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮及庆大霉素等。多数资料显示，这些抗生素中，任何单一制剂对H.pylori的根除率为0%～20%，所以H.pylori感染的治疗必须采用联合治疗。二联疗法指铋制剂与一种抗生素联合，通常用阿莫西林、甲硝唑、四环素等。三联疗法指铋制剂或抑制剂(一般为PPI类药物)与阿莫西林、大环内酯类和硝基咪唑类三种抗生素中的两种联合应用。三联疗法是目前首选的H.pylori根除治疗方案［8］。四联疗法指含铋的传统的三联疗法与质子泵抑制剂(通常为奥美拉唑)相结合。如果三联疗法失败，则可以考虑四联疗法。

5.2 治疗原则 1999年4月，我国H.pylori科研协作组提出了H.pylori根除适应症:(1)对消化性溃疡、低度胃恶性MALT淋巴瘤、早期胃癌术后必须做根除治疗。(2)对胃炎伴明显异常者、计划长期使用或正在使用NSAID者、有胃癌家族史者支持做H.pylori根除治疗。(3)不支持出于预防胃癌为目的根除治疗和对无危险因素的个人希望治疗者做根除治疗。(4)功能性消化不良和胃十二指肠之外的疾病是否需要做H.pylori根除治疗不明确。

5.3 疗效与不良反应 体外实验证明H.pylori对许多抗生素敏感，但在完整的胃黏膜和胃内pH值的影响下，某些抗生素将降低活性，而且H.pylori定居在黏液深层，如果抗生素是通过在胃黏膜的局部作用而发挥治疗效果的话，则H.pylori这种特殊的定居方式亦不利于抗生素充分发挥其作用。体内试验，对H.pylori感染真正有效的抗生素不多，红霉素体外药物试验对H.pylori敏感，但在体内因受胃内pH值影响而失去活性;甲硝唑不受胃内pH值影响，但其越来越多的耐药性是一个重要问题;阿莫西林虽然受胃内pH值影响小，且不容易产生耐药性，但对青霉素过敏的患者则应用受限;近年的研究发现克拉霉素治疗效果不错，但亦存在获得性耐药问题;奥美拉唑和兰索拉唑虽然在体外有抑菌作用，但体内试验是无效的;在抗溃疡药物中，除了铋制剂之外，几乎没有一种药物可以杀灭H.pylori，铋制剂虽然对H.pylori有杀灭作用，但单独应用时，多数研究报道H.pylori的根除率约为20%。鉴于单一药物治疗效果的不理想，人们把注意力集中在抗生素联合治疗上，增加药物剂量和增加抗生素种类，H.pylori的根除率就会增加，三联疗法比二联疗法好，四联疗法可使H.pylori根除率达到90%～98%;随之，不良反应发生的频率也会增加，治疗所产生的不良反应多数来自铋制剂和抗生素，包括各种胃肠道反映、乏力、皮疹、多汗、口腔异味等;而药物的不良反应主要为应用抗生素不当引起的菌群失调、霉菌感染、甚至发生肝肾功能异常改变。全世界有超过半数的人感染H.pylori，如果都给予药物治疗，势必经济负担增大，而且全球超过一半的人应用抗生素治疗，无疑造成耐药菌株在人群中的传播，导致将来对H.pylori及其他细菌感染的治疗困难增加，寻找安全有效的H.pylori治疗方法是当前研究H.pylori感染治疗的重点课题［2］。

6 健康人群感染调查

有学者对社区3289 位居民，416户家庭进行了H.pylori的IgG抗体检测，结果显示感染总患病率为58%，双亲感染家庭儿童H.pylori感染率患病率为44%;显著高于单亲感染家庭30%和双亲未感染家庭儿童21%的患病率［9］。分析证实，双亲阳性的儿童感染H.pylori的危险性是双亲阴性家庭儿童的两倍。证明H.pylori感染有家庭聚集性，社会地位可能也是一个危险因素。

许春娣等［10］采用ELISA方法对1119 位7～14岁健康学生血清进行H.pylori-IgG抗体检测，结果显示儿童H.pylori平均感染率为40.93%，居住农村者为49.83%，居住市区者为31.49%。7 岁组为30.91%，8 岁为 34.93%，9 岁为 38.92%，10 岁为46.11%，11 岁为 48.67%，12 岁为 47.30%;此外，发现儿童 H.pylori感染率工人家庭为 47.93%，农民家庭为43.90%，职员家庭为32.74%，其他为30.43%。表明我国无症状儿童人群中H.pylori感染率较高，并随着年龄递增，与社会经济地位、文化卫生水平呈反比关系。

张万岱［11］从2002年至2004年间对我国19个省的一般人群26341 人进行了H.pylori感染率调查，显示我国一般人群H.pylori感染率相对较高，总感染率为56.22%。广东地区H.pylori感染率最低为 42.01%;西藏 H.pylori感染率最高为84.62%。成人各年龄组、性别间差异无统计学意义(P＞0.05)。H.pylori感染的危险因素可能与水源、职业、环境、生活条件、教育水平有关，间接粪-口传播和生活条件是H.pylori感染的重要危险因素，多数在儿童期即被感染。

7 其他样本的检测

美国学者Mckeown等［12］对社区成人和儿童的血液和饮用水做了幽门螺杆菌抗体IgG检测，对社区人群饮用水同时采用PCR方法检测幽门螺杆菌，对比结果表明饮用水可能存在被人群废水污染的隐患。

美国学者Goosen等［13］对绵羊、山羊和奶牛的生奶样本，应用巢式PCR方法进行了H.pylori检测，提供了此方法是用于体外样本H.pylori快速、敏感的常规筛选工具的。

叶国钦等［14］进行的口腔H.pylori临床研究结果显示，H.pylori可在口腔内定植，这可能是H.pylori根除失败、H.pylori复发或再感染的重要原因。由于传统的H.pylori临床检验方法，难以对口腔H.pylori做出稳定的检测结果，影响了在临床上对口腔H.pylori感染做出明确诊断，以及现在的H.pylori根除治疗方案对口腔H.pylori感染的疗效甚微，致使目前接受H.pylori根除治疗的患者，并未进行口腔内H.pylori的检测和针对口腔H.pylori的治疗。如何提高H.pylori根除率，需要在根治疗方案框架外寻找新道路。在诊断方面，可将主要用于诊断口腔中H.pylori感染的HPS法与主要用于诊断胃内H.pylori感染的UBT法组合，同步进行口腔和胃的H.pylori临床检验。在治疗方面，如检测结果证实患者是口腔和胃H.pylori合并感染者，根除治疗方案就应包括口腔H.pylori的综合处理和胃H.pylori的规范治疗两方面同步进行。

由于H.pylori很难从环境样本中分离培养，所以至今为止国内外学者虽然对体外一些样本的H.pylori检测进行了尝试，结果显示还未有理想的方法对环境样本进行H.pylori的检测，要切断其传播途径还需要大量的研究提供确切的证据。

自H.pylori的致病致病性被证实以来，国内外学者就其致病机理、传播方式、临床确诊和治疗作了大量研究工作。证明了幽门螺杆菌可以通过人与人的密切接触而传播。在一个家庭中，各成员感染幽门螺杆菌的分型往往相同，已治愈的患者容易重新感染与其配偶形同的菌株，这说明家庭是幽门螺杆菌感染的一种传染方式。某医院调查显示，在胃镜室工作的医务人员幽门螺杆菌感染率显著高于其他科室的医务人员。要切实控制H.pylori感染，还必须消除一切H.pylori赖以生存和传播的方式和途径，要把H.pylori根除治疗作为一项系统工程来对待，在诊治H.pylori的过程中需要口腔科与消化科共同做出努力，才有可能最终提高H.pylori根除率。大量研究显示我国健康人群幽门螺杆菌感染率偏高，在没有有效方式控制其传播的前提下，健康人群间的相互传播应引起疾控部门的重视。

1 Helen M.Bacteriology and Taxonomy of Helicobacter pylori.Gastroenterology Clinic of North America Sep，2000，29:633-648.

2 胡伏莲.幽门螺杆菌感染的基础与临床.第1版.北京:中国科学技术出版社，2002.54-55，35-363.

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4 Luthra GK，DiNuzzo AR，Gourley Wk，et al.Comparison of biopsy and serological methods of diagnosis of Helicobacter pylori infection and the potential role of antibiotics.AM J Gastroenterol，1998，93:1291-1296.

5 王龙，杨致邦，余建平，等.清楚幽门螺杆菌过程中血清特异性IgG、IgA、IgM 变化.中国人兽共患病杂志，1998，14:66-68.

6 Sheu BS，Lee SC，Yan HB，et al.Quantitative result of 13-urea hreath test at 15minutes may correlate with the bacterial density of Helicobacter pylori in the stomach.Hepatogastronerterology，1999，46:2057-2062.

7 Lu JJ，Pemg CL，Shyu RY，et al.Comparison of five PCR methods for detection of Helicobacter pylori DNA in gastric tissue.J Clin Microbiol，1999，37:772-774.

8 European Helicobacter pylori Study Group.What is the impact of microbial resistance?Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection.The Maastricht Report.Cut，1997，41:8-13.

9 王纯巍.幽门螺杆菌感染的家庭聚集性:人群调查.美国医学杂志中文版，2000，3:64-67.

10 许春娣.无症状儿童人群中幽门螺杆菌感染的血清流行病学.中华儿科杂志，1999，37:412-414.

11 张万岱.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查.现代消化及介入诊疗，2010，15:265-270.

12 Mckeown L.Helicobacter pylori in the Canadian Arcitc:seroprevalence and detection in community water samples.Gastroenterol，1999，94:1823-1829.

13 Goosen C，Theron J，Ntsala M，et al.Evaluation of a Nested-PCR assay based on the phosphoglucosamine nutase gene for detection of Helicobacter pylori from raw milk.Food Control，20:119-123.

14 叶国钦.口腔幽门螺杆菌感染与胃幽门螺杆菌感染的相关性探讨.中华消化杂志，2011，31:104-108.