同型半胱氨酸参与2型糖尿病合并盐敏感性高血压的发生机制研究

罗 维，闻智鸣

(中南大学湘雅医学院附属海口医院内分泌科，海南 海口 570208)

糖尿病和高血压病是两种不同发病机制的常见疾病，两者常相互合并，不同研究有不同合并率[1-3]。临床上根据糖尿病合并高血压的发生时间可分为三种形式，即糖尿病合并高血压(糖尿病先于高血压病)、糖尿病与高血压病同时发生、高血压合并糖尿病(高血压病先于糖尿病)。众所周知盐与高血压密切相关，并非所有高血压与盐相关，根据高血压病患者对盐负荷或限盐呈现不同的血压反应，由此分为盐敏感与盐不敏感两种类型[4]。盐敏感不仅与盐敏感基因以及年龄、性别、种族、饮食等有关外，还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、心钠素、胰岛素及内皮功能失调相联系。同型半胱氨酸是一种含巯基的氨基酸，通过影响内皮功能[5]及RAAS[6]，参与高血压病的发生，并与原发性高血压的盐敏感性相关联[7]。本文结合文献，探讨同型半胱氨酸在2型糖尿病合并盐敏感性高血压中的作用。

1 盐敏感性高血压的概念及分型

盐的摄入量是高血压病一个重要的环境因素，在人群内个体之间对盐的摄入量呈现不同的血压反应，即盐敏感性。盐敏感者在血压正常人群中的检出率从15%～42%不等，高血压人群为28%～74%，不同种族盐敏感性的检出率又不相同[8]，而且血压的盐敏感性随着年龄的增长而增加，尤其是高血压患者[9]。盐敏感性高血压按盐负荷后血浆肾素活性分为调节型盐敏感性高血压和非调节型盐敏感性高血压[10]：(1)调节型盐敏感性高血压：增加盐的摄入或给予盐负荷血压升高，而限盐或缩容则血压下降；血浆肾素活性低，且对盐的反应迟钝者其血清游离钙水平多偏低，减少钠的摄入或增加钾和钙的摄入有助于降低血压。利尿剂和钙拮抗剂是治疗这型高血压的首选药物。(2)非调节型盐敏感性高血压：是与低肾素型高血压相反的一种高血压类型。非调节型是由于缺乏钠介导的靶组织对血管紧张素Ⅱ的反应，这类高血压血浆肾素活性水平增高或正常，有遗传肾排钠缺陷，服用血管紧张素转换酶抑制剂可明显改善升高的血压。

2 盐敏感性高血压的影响因素

研究发现，盐敏感性除与盐敏感基因、年龄、性别、种族、饮食等有关外，还与RAAS、心钠素、胰岛素及血管内皮功能相联系。其主要表现为钠代谢异常、肾脏潴钠倾向、交感神经系统调节缺陷、胰岛素抵抗和血管内皮功能失调，其中钠代谢异常及肾脏潴钠倾向是盐敏感性高血压发生的主要因素[11]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮细胞诱导释放的一氧化氮参与肾脏排钠调节，是体内维持水钠平衡和调节高血压的两个因素。

正常生理状态下，钠摄入增加或肾灌注压升高时，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，醛固酮分泌减少，钠排泄增多，从而维持血压至正常水平；当钠负荷或肾灌注压降低时，则相反。通过对正常血压者和高血压病患者在急性降低盐负荷后发现，高血压患者血压下降幅度明显大于正常血压者，但肾素及醛固酮活性较正常血压者增高的幅度较小，提示高血压患者血压急剧下降与肾素-血管紧张素-醛固酮对钠介导的反应迟钝有关[12]。盐敏感高血压者与不敏感者相比较，前者在盐负荷后血管紧张素Ⅱ受抑不足，尿钠排泄延缓，红细胞内钠含量增加；盐敏感高血压的血管紧张素Ⅱ未受抑者，尿钠排泄量显著低于血管紧张素Ⅱ受抑者，红细胞内钠含量显著增加[13]，提示盐敏感性高血压在盐负荷后肾素-血管紧张素-醛固酮系统改变非匀一性。

Bragulat等[14]研究显示盐敏感人群在高盐饮食后血压明显升高，乙酰胆碱诱导的内皮舒张功能明显下降，硝普钠诱导的血管舒张在盐敏感及盐不敏感者无明显差异；相对于盐敏感人群，补充L-单甲基精氨酸可明显改善盐不敏感人群已降低的乙酰胆碱诱导的血管舒张功能；盐敏感人群24 h尿硝酸盐排泄显著降低，提示L-精氨酸-一氧化氮途径受损导致的异常内皮反应是内皮功能失调与盐敏感高血压联系的关键所在。史多慈等[15]研究也得到类似结论，并发现盐敏感者血浆一氧化氮水平在基线、低盐和高盐阶段均低于不敏感者；限盐后血一氧化氮水平增加，而高盐饮食后一氧化氮的浓度显著减少；盐敏感者高盐饮食后收缩压及舒张压增加的幅度明显大于盐不敏感者。kopken等[16]的进一步研究发现抑制一氧化氮的生成，体内过氧化物(O2-)增加，可促进盐敏感的发生。

3 2型糖尿病合并高血压的盐敏感性

盐敏感性的生理基础已被公认为与肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常及Na+-K+-ATP酶活性的降低有关。Price[17]研究发现，与2型糖尿病未合并高血压患者的RAAS比较，2型糖尿病合并高血压患者的低肾素发生率更高，且其肾素活性在高盐摄入后的受抑程度比健康者更低，表现为RAAS受抑不足。另有研究发现2型糖尿病合并高血压患者总钠交换量比正常对照组增加约10%，利尿剂可纠正其总钠交换量异常，使血压下降[18]。钠负荷后糖尿病患者的尿钠排泄较非糖尿病患者少[19]，且有研究表明糖尿病患者红细胞内钠泵异常[20]。Tuck等[21]的研究发现非胰岛素依赖性糖尿病合并高血压患者通常表现为盐敏感性，与钠的潴留及血管对血管紧张素Ⅱ的反应性增高所致。进一步研究发现高胰岛素血症可抑制钠泵，导致细胞内钠的潴留，使血管上皮细胞对血管紧张素Ⅱ及去甲肾上腺素的加压反应更为敏感，从而使血压升高[22]。

4 同型半胱氨酸与2型糖尿病合并高血压盐敏感性

4.1 同型半胱氨酸的代谢 同型半胱氨酸为一含巯基的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。在人体，同型半胱氨酸代谢有两条路径[23]：①再甲基途径：依赖蛋氨酸合酶、维生素B12及亚甲基四氢叶酸，通过亚甲基四氢叶酸还原酶转化为蛋氨酸。②转硫化途径：在胱硫醚β合酶及维生素B6作用下转化为胱硫醚，而后在胱硫醚γ裂解酶的作用下裂解为半胱氨酸，后者在胱硫醚β合酶及胱硫醚γ裂解酶的作用下产生硫化氢(H2S)。研究显示[24]肾脏主要通过转硫化途径清除70%同型半胱氨酸负载量，肾功能受损导致排泄受限可使血浆同型半胱氨酸水平增高[25]。同型半胱氨酸在体内自身氧化过程中产生大量的活性氧，可造成内皮细胞及身体各器官的损害。

4.2 同型半胱氨酸与高血压 Nygard等[26]对16000名年龄为40～67岁的无高血压、糖尿病或冠脉疾病人群研究发现血浆同型半胱氨酸水平与血压呈正相关。进一步研究显示[27]高血压人群血浆同型半胱氨酸水平是增高的。同型半胱氨酸促进高血压病的发病机制可能与以下有关：(1)同型半胱氨酸在金属离子存在下氧化产生过氧化物及氧自由基，引起氧化应激反应，造成血管内皮细胞凋亡，功能丧失，导致动脉硬化使动脉弹性降低[28]；(2)同型半胱氨酸损伤内皮细胞，造成一氧化氮、内皮素、前列腺素等舒血管物质减少，内皮依赖性舒张功能受损，血管对收缩因子反应性增强，血管扩张性降低，导致血压升高[29]；(3)对血管平滑肌增殖的刺激作用[30]，并可促进动脉粥样硬化的进展[31]；(4)内源性H2S是在半胱氨酸被磷酸吡多醛-5'磷酸-依赖性酶的催化下产生，是由硫氨酸代谢产生的气体分子[32]。内源性H2S参与调节平滑肌的舒张功能，已证实主要是通过兴奋ATP敏感性钾(KATP)通道，增加KATP通道的电流，使细胞膜出现超极化而使血管平滑肌舒张[33]。高同型半胱氨酸血症抑制胱硫醚γ裂解酶活性，减少H2S的产生，血管舒张功能减弱[34]。

4.3 同型半胱氨酸与盐敏感性

4.3.1 同型半胱氨酸与肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对维持体内水钠平衡及血压调节起着重要的作用，其异常与盐敏感的发生有着密切的联系。正常人群体内同型半胱氨酸代谢产生的H2S可通过干扰血管紧张素转化酶活性中心的锌离子，抑制内皮细胞血管紧张素酶活性[35]。Chen等[36]研究发现高血压人群同型半胱氨酸水平与H2S浓度呈负相关；收缩压与同型半胱氨酸和H2S的比率呈负相关，上述结论提示同型半胱氨酸水平升高，H2S生成减少，则血管紧张素酶活性增高，血管紧张素Ⅱ水平上调。梁俊青等[37]研究显示同型半胱氨酸可降低血浆肾素活性，升高血管紧张素Ⅱ水平。

4.3.2 同型半胱氨酸与盐敏感性高血压 Li等[38]发现盐敏感性高血压Dahl鼠在低盐摄入下同型半胱氨酸浓度较盐不敏感鼠高；转为高盐饮食后，盐敏感鼠血浆总同型半胱氨酸明显升高，而盐抵抗鼠无此现象；2周高盐饮食后，盐敏感鼠的动脉血压升高，盐抵抗鼠动脉血压无明显变化；高盐摄入使得盐敏感鼠血浆同型半胱氨酸水平升高，提示可能与肾小管离子转运活性有关。进一步研究显示同型半胱氨酸能减少肾小球滤过率和肾血流灌注，并增加肾钠重吸收[39]，使血压升高。金健等[40]研究发现同型半胱氨酸不仅可通过氧自由基、超氧化物或羟自由基(OH)，增加一氧化氮降解，同时抑制一氧化氮合酶的活性，直接导致一氧化氮生成减少。Franco等[41]研究显示低体重儿血清中同型半胱氨酸的浓度较正常体重儿的高，其尿中一氧化氮的水平则相对较低；低体重儿尿一氧化氮浓度及循环中同型半胱氨酸的浓度与收缩压的升高密切相关。动物实验研究显示[42]在给予盐不敏感鼠和正常对照鼠钠负荷后，血尿中硝酸盐含量增加，从而促进尿钠排泄；而在相同的灌注压下，盐敏感鼠肾脏所能排除的钠量仅是盐不敏感鼠的一半[43]。类似结论在Libor kopken关于超氧化物与盐敏感关系研究中也得到证明。

4.4 同型半胱氨酸与2型糖尿病合并盐敏感性高血压 Nagai等[44]研究显示正常人群在急性高胰岛素血症时，胰岛素可降低同型半胱氨酸水平，但在2型糖尿病存在胰岛素抵抗者却表现为升高。进一步研究[45]发现胰岛素抵抗可抑制同型半胱氨酸代谢的关键酶胱硫酶β合酶活性而使转硫途径发生障碍，血浆同型半胱氨酸水平增高，导致高同型半胱氨酸血症。二甲双胍也可导致血浆同型半胱氨酸水平增高[46]，二甲双胍对胰岛素敏感性的作用直接通过增加同型半胱氨酸的浓度或间接导致维生素B12的吸收障碍[47]。

综上所述，同型半胱氨酸通过多种机制参与高血压病的发生，并通过RAAS及一氧化氮系统与盐敏感性高血压相联系，但其与2型糖尿病合并盐敏感高血压发病机制的关系有待进一步研究。

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