乳腺癌药物治疗进展

丁久成

(天津市宝坻区林亭口医院外科 天津宝坻 301804)

腺癌是一种全身性的疾病，其治疗的效果取决于远处微小转移灶的控制，而非局部处理范围的大小，故乳腺癌的手术范围大小不再是预后的决定性因素。目前乳腺癌的扩大根治的术式基本被弃用，根治性切除亦较少使用，普遍使用的术式是改良根治术及保留乳房的术式。与此相对的是，全身性的药物治疗的作用日益突出，化疗和内分泌治疗已成为当前确有成效的全身治疗方法。

1 辅助化疗

辅助化疗目的:①辅助性应用预防复发，控制远处的微转移;②复发转移后的解救治疗;③病情完全缓解后的巩固治疗。研究已经证实，细胞毒药物的联合应用比单一药物应用效果好，并且已公认环磷酰胺、氨甲蝶呤和5－氟尿嘧啶(CMF)，环磷酞胺加阿霉素(CA)方案的效果最好并已作为首选的化疗的方案。新研制的药物紫杉醇(Taxol)和泰索帝(Taxotere)单药应用的效果超过50%[1]。泰索帝联合表阿霉素治疗转移性乳癌总有效率达到74%，而联合去甲长春花碱，总有效率达到67%[2，3]。目前的临床研究正在探索此类药物的最佳剂量、滴注时间和其它药物联合应用的效果和患者的耐受性。并进一步研究其药物动力学和耐药机制，寻求逆转耐药的方法。如何根据患者个体化的特征选择合理的治疗方案，将是要继续研究的重点和热点。超大剂量化疗对传统的临床化疗标准(WBC＞4.0×104/L，PLT＞100×109/L)发出挑战，利用基因工程技术生产的粒细胞集落因子(G－CSF)，巨细胞集落刺激因子(GM－CSF)有促进粒细胞增殖的作用，单独应用或联用自体骨髓移植。外周造血干细胞移植可使常规化疗剂量有突破性提高。在其支持下逐步增加化疗药物的剂量可以探索出患者对某一化疗药物的最大耐受量，从而最大程度地杀灭肿瘤细胞，对于超大剂量化疗患者的选择标准非常重要。常应用于年龄＜60岁，无明显的并发病，在辅助化疗期间病情无恶化且淋巴结转移≥10个或已有广泛转移的乳腺癌患者。

2 新辅助化疗

新辅助化疗的兴起是乳腺癌全身治疗发展中的一个里程碑，最初的临床试验是用于晚期乳腺癌，取得了非常满意的效果。近年来提出术前新辅助化疗，目的是术前缩小肿瘤，改善乳腺癌的临床分期，减少肿瘤的侵袭性，并估计肿瘤对于化疗药物的敏感性，利于术后选择更为合理的化疗的方案，亦即相当于化疗药物的一次体内敏感性试验。新辅助化疗明显改善了恶性肿瘤的总体生存率，亦使局部晚期肿瘤的临床缓解率达95%[4]。提高了保留乳房术式的施行率(由原来的63%到97%)，但新辅助化疗在炎性乳癌和ⅢB的晚期肿瘤中仍有很高的局部复发性和远处转移率，需要寻找新的治疗策略。

3 内分泌治疗

内分泌治疗的疗效和化疗相近，但毒性较化疗小。药物的选择则是根据患者的月经情况、肿瘤分期、预后因素及药物的毒副作用而有所不同。目前的内分泌治疗可分以下的几个层次进行:①抗雌激素类:三苯氧胺(TAM)是最常用的非甾体抗雌激素类药，作用机制是和体内雌激素竞争癌细胞的雌激素受体，主要应用于绝经前晚期乳腺癌患者，绝经前后早期乳癌的全身性辅助治疗以及男性乳腺癌患者，延长患者无瘤生存率及降低了疾病的病死率。在雌激素受体阳性的肿瘤中作用尤其突出。TAM目前仍是乳腺癌的一线治疗药物，较多的研究在寻找TAM和化疗联合应用的最佳治疗方案(贯序或同时应用)以及合适患者的选择[5，6]。基于TAM可以成功地预防乳腺癌患者的对侧乳房乳癌的发生，NSABP正在开展一项临床研究，观察TAM对乳腺癌高危人群的化学预防作用，其主要的副作用仍然是子宫内膜癌，并随治疗时间的延长其危险性增加。连续用药＞5年，患子宫内膜癌的机会比正常人大4.06倍。那些既往有雌激素替代治疗病史，以及肥胖的患者危险性更高[7，8]。②芳香酶抑制剂:氨鲁米特(AG)是第1个芳香酶抑制剂，AG通过抑制肾上腺皮质醇的合成以及阻止雄激素转变为雌激素而起作用，刺激垂体后叶反馈性分泌ACTH，故需要同时口服氢化可的松对抗ACTH的作用。AG作用无选择性，且毒副作用大，可作为ATM治疗失败的二线用药[9]。同类新药福美坦、来曲哇、瑞宁得治疗效果明显高于AG及孕激素[10，11]。目前这些药物单独或者和抗雌激素联合应用治疗转移性乳癌。亦有人把它作为一线药物治疗转移性乳癌或作为早期乳癌的全身辅助治疗。③孕激素类:主要是醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮，其作用机制可能是抑制促性腺激素分泌，抑制ACTH生成，从而减少类固醇的生物合成。当其和孕激素受体结合后直接抑制肿瘤细胞的生长，并降低雌激素受体水平，降低肿瘤细胞对激素的敏感性，一般作为TAM失效后二线应用。孕激素对内脏转移的患者有效。可通过增进食欲，促进蛋白质摄取、增加体重而改善晚期肿瘤的恶病质。④LH－RH类似物:其作用抑制下丘脑－垂体－性腺轴，抑制FSH、LH的产生而发挥药物性卵巢切除的作用。已经代替既往绝经前晚期乳癌患者的卵巢切除术，现正广泛应用于绝经前后的乳癌患者的激素辅助治疗。⑤其它治疗方法:既往的双侧卵巢切除术、肾上腺切除、脑垂体切除以及堆激素、雌激素等。手术并发症多，药物的毒副作用大。由于已经有很多安全有效的方法，现已弃用[12，13]。

4 晚期乳癌治疗的新策略

晚期乳癌包括TNM分期的Ⅲa、Ⅲb，晚期乳癌治疗是全身性综合治疗，包括化疗、手术、放射治疗和内分泌治疗。目前对于晚期乳癌的治疗策略主要有以下几个方面:①生物效应调节剂的应用。②剂量强化治疗，利用生长因子刺激骨髓生长及利用自体骨髓移植可以进行超大剂量的化疗，但存在一定的并发症，并且约有10%的死亡率与本治疗有关。而采用造血干细胞移植效果优于上述方法。超大剂量化疗起初是用于其它治疗无效的晚期乳癌。现在更多提倡作为辅助性化疗应用于具有高危因素的患者(例如腋淋巴结受累＞10个)。而对于早期乳腺癌，由于其并发症多，又不能减少疾病的复发率，因而不主张应用。③新一代抗癌药物的应用:如Taxoid其活性成分是来源于太平洋的紫杉属树皮。早期研究表明，它是单剂应用效果最强的抗癌药，单独应用作为转移性乳癌的一线药物治疗，有效率为61%。单独应用于对蒽环类耐药的难治性乳癌总有效率为41%，若和阿霉素联合应用，则有效率达89%，但是会增加心脏毒性，约12%的患者发生充血性的心力衰竭[14]。目前多用心脏毒性较低的表阿霉素代替阿霉素。④联合应用内分泌治疗与化疗。目的是为了取得“协同”作用，对于激素敏感的转移性乳癌两者联合治疗(CAFTH)比较单用化疗(CAF)能够延长疾病的完全缓解期，对于绝经后的淋巴结阳性的乳癌，表阿霉素10TAM治疗比单用TAM能够减少复发危险性。但是联合治疗的毒副作用较大，且未证实能改善总体生存率。从1986年7月～1993年4月，国际乳癌研究小组将1266例绝经后淋巴结阳性的乳癌患者随机分成4个不同的联合治疗(CMF+TAM)方案组，分析不同的治疗方案组的治疗效果，早期应用CMF加TAM能够明显改善患者的5年生存率，但是延期应用CMF加TAM对于ER受体阴性的患者却增加了复发的危险性。对于ER受体阳性的患者无论是早期或延期应用CMF，再加上TAM都能减少复发的危险性[15]。Andersson M 等[16]研究联合 CMF+TAM 对比单用CMF作为术后辅助治疗对于绝经前及围绝经期(绝经时间少于5年)的高危乳癌患者(Ⅱ或Ⅲ期)的作用，结果联合治疗并没有改善患者的10年无瘤生存率及总体生存率。但此项研究未作受体状态的分类，NSABP的B－20方案对比联合CMF与TAM对单用TAM对受体阳性、腋淋巴结阴性的乳癌患者的作用，联合治疗比单用TAM明显改善无瘤生存率，以及总生存率，并且减少局部复发以及远处转移的危险[14，17]。因此，联合化疗与内分泌治疗的效果与患者的月经状态、激素受体水平以及腋淋巴结的情况有关，应根据患者的个体化特征而制定出不同的联合治疗方案。

5 展望

新抗癌药物的不断开发以及治疗经验的不断积累使目前早期癌的治愈率不断上升。但是耐药仍是目前临床上的难题。百年前已经开始通过双侧卵巢切除治疗乳腺癌，并发现乳腺癌存在“激素依赖性”，以后证实激素依赖与ER－PR受体状态有关，内分泌治疗对受体阳性的乳癌治疗效果良好，但目前即使ERPR受体阳性患者中，亦有25%～30%对内分泌治疗无效或者起初有效，但以后出现复发。说明内分泌治疗存在着“原发性或获得性耐药”。因此探索耐药机制，逆转耐药，研制出无交叉耐药的新型内分泌药物是新的课题。通过大宗病例的随访分析和分子生物学的深入研究，乳腺癌的药物治疗将会有所突破。

[1]Giannil.Future direction of pacitaxel based therapy of breast cancer[J].Semin Oncol.2007，24(17):91

[2]Richards MA，Westcombe AM，Love SB，et al.Influence of delay on survival in patients With breast cancer:a systematic review[J].Lancet，2006，353(9159):1119

[3]Miltenburg GA，Peetrs PH，Francheboud J.Seventeen－year evaluation of breast cancer screening:the DOM project，The netherland Diagnostisch Onderzoeek Mammacarcinoom[J].Br J Cancer，2008，78(7):962

[4]Poller DN.Pathology of ductal carcinoma in situ of the breast:current status[J].Eur J Surg Oncol，2005，27(5):498

[5]Silverstien MJ Poller DN ，Waisman JR ，et al.Prognostic classification of carcinoma－in －situ[J].Lancet，2006 ，345(8569):1154

[6]Holland R，Peters JL，Millis RR，et al.Ductal carcinoma in situ:a proposal for a new classfication[J].Semin Diagn Pathol，2004，11(3):167

[7]Hakama M ，Holli K，Isola J，et al.Aggessiveness of screen－detected breast cancers[J].Lancet，2005 ，345(8994):222

[8]Talamonti MS，Management of breast cancer in situ[J].Semin surg oncol，2006，12(5):300

[9]Cox CE ，Haddad F，Bass S，et al.Lymphatic mapping in treatment of breast cancers[J].Oncology，2007，12(9):1288

[10]Fisher B，Brangt J，Wolmark n，et al.Effect of preperative chemotherapy of woman with operable[J].Breast cancer ，2008，16(8):2672

[11]Godish B，Poliver k，Divis J，et al.Aggessiveness of treatment of breast cancer[J].Oncology，2007，9(6):867

[12]Richards MA，Westcombe AM，Love SB，et al.pacitaxel based therapy of breast cancer[J].Semin Oncol，2007，24(17):102

[13]Westcombe AM.Prognostic classification of carcinoma－in－situ[J].Lancet，2006，345(8569):1067

[14]Frei E，Clark JR，Miller D.The concept or neoadjuvant chemotherapy.In SE(ed):Adjuvant therapy of cancer Vol V.Or lando FL[J].Grune，2008，89

[15]Brangt J，Wolmark N.Lymphatic mapping in treatment of breast cancers[J].Oncology，2007，12(9):1123

[16]Andersson M，Westcombe AM，Love SB.chemotherapy of woman with operable[J].Breast cancer，2008，16(8):2409 －2422

[17]Westcombe AM，Love SB.Aggessiveness of treatment of breast cancer[J].Oncology，2007，9(6):835