术后认知功能障碍研究进展

刘国艳

(天津市北辰医院麻醉科 天津北辰 300400)

术后认知功能障碍(POCD)是术后常见的神经系统并发症，表现为手术麻醉后数天至数周出现记忆力、注意力、社会适应能力下降，语言理解力的受损，甚至还能发展为永久性的认知障碍(阿尔茨海默病或痴呆)，丧失独立生活的能力，严重影响生活质量［1，2］。早在 1955年，Bedford就发现外科患者术后发生了POCD。20世纪90年代，国际术后认知功能障碍研究(international study of postoperative cognitive dysfunction，ISPOCD)成立，针对POCD进行一系列多中心的流行病学调查和基础研究。近年来国内也陆续开展了对POCD的研究，逐渐在该新兴领域内与国际接轨。

1 发病机制

目前POCD发病机制尚未清楚，一般认为，POCD是在中枢神经系统退化的基础上，由手术和麻醉、多种因素联合诱发或加重的神经功能退行性改变，涉及中枢神经、内分泌和免疫3大系统的紊乱［3，4］。

1．1 神经元损害年龄增加引起皮质萎缩，大脑神经元数目减少，体积缩小，树突和突触数目减少;星形细胞和小胶质细胞增生，被激活时产生促炎细胞因子，抑制神经元的长时程电位，干扰认知功能，临床表现为记忆力和学习能力下降，并可能引起精神疾病［3］。

1．2 中枢神经递质的稳态失调 乙酰胆碱是中枢神经系统的重要神经递质之一，参与注意、记忆和睡眠过程，对代谢性和毒性侵害高度敏感。随年龄增加，中枢胆碱能活性标志物显著减少。这在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者尤为明显。其发病的高危因素恰与阿尔茨海默病(AD)的病因类似。因此，许多学者认为POCD与AD之间的发病机制可能存在“最后共同通路”，甚至有学者提出是否可以把POCD患者看作是AD患者。近来研究正逐渐证实这一猜想［2，5］。目前认为，术前存在胆碱能系统功能降低和下丘脑－垂体－肾上腺轴功能紊乱倾向的患者，在手术麻醉后更易出现认知功能损害［6，7］。

1．3 神经元可塑性受抑 老年患者海马神经元损害或激素受体数目减少可导致肾上腺分泌激素的负反馈机制减弱，也与认知功能损害相关［7］。

2 影响因素

2．1 年龄 老龄是POCD的主要危险因素和长期因素。流行病学显示，在年龄分布上POCD主要集中于65岁以上的患者。一项大样本研究发现［6，8］，1218例非心脏手术的老龄患者中，术后7天和术后99天的POCD发生率分别为25．8%和9．9%，差异有显著性;另外，术后7天的POCD与多因素相关，而术后99天的POCD仅与年龄有关。另有一项前瞻性研究认为［7，9］，年龄越大，POCD的发生率越高，POCD持续时间越长，远期恢复效果越差。这可能是老年人中枢神经系统的功能储备下降，手术、创伤、应激等情况导致神经系统的代谢障碍和神经递质功能损害。

2．2 手术 不同类型手术的POCD发病率差异很大，文献报告POCD的发病率心脏手术后为28% ～100%，非心脏手术为7%～26%。Newman等［1，7］研究 261 例成人冠状动脉搭桥患者术前、术后、出院前、出院后6周、6个月及5年的认知功能，发现出院时POCD发生率高达53%，6个月后降至24%，5年后完成随访的172例患者(66%)中，42%的患者整体认知功能测试结果低于其基础值。分析认为，长期认知功能减退发生的可能性受到高龄、较低的教育程度、较高的基础评分影响。

心肺分流(cardiopulmonary bypass，CPB)曾被认为是POCD的主要致病因素之一。然而，近期越来越多的实验发现不停跳心脏手术与心肺分流下心脏手术对神经心理学有着相似的影响［2，7，9］。在研究中发现非体外循环不停跳冠脉搭桥术(OPCAB)后和传统体外循环冠脉搭桥术(CCAB)后认知功能障碍的发病率没有显著差异。

Moiler［8，11］等研究了1218例全麻下接受非心脏大手术的老年患者，总结出认知功能障碍发病率术后l周为25．8%，术后3个月为9．9%，明显高于非手术对照组在同样时间间隔后的认知功能障碍发病率(分别为3．4%和2．8%)。国内报道POCD发病率不一，有29．6%，也有40．5%，这主要和样本量大小以及评价标准不一有关。近年来中年患者术后POCD也有报道，有研究者通过神经心理测试和Z－score分析等，对中年患者(40～60岁)POCD发病率进行统计，发现术后l周POCD发病率为19．2%和对照4．0%，有显著差异，而在术后3个月，两组无明显差异［9，10，12］。

2．3 麻醉方式 目前尚无确切证据表明全身麻醉比区域麻醉更易引 POCD。Rasmussen 等［6，11，13］研究 438 例老年患者后发现，术后7天局麻组转归更好，全麻组的POCD发生率虽高于局麻组，但两组无统计学差异;而术后3个月两组的POCD发生率无差异。长期随访发现，术后6个月全麻组和局麻组意识均改善，且无组间差异。故全麻与长期POCD没有明确关系，但区域麻醉可降低术后早期POCD发病率。

Anwer等［7，14，15］对成年人和老年人在整形或泌尿手术时采用全麻或局部麻醉(包括硬膜外阻滞或脊麻)进行比较，发现虽然术后l天和3天在成年人或老年局部麻醉患者中认知功能和术前水平相比没有显著变化。但是在老年全麻患者中认知功能在术后1天明显减退，尽管在术后3天时有所恢复，但仍明显低于术前水平。结果表明，在老年患者中全麻是发生早期POCD的很有意义的1个危险因素。POCD在这些患者术后能持续3天，在保持较好的术后神经心理功能方面局部麻醉比全麻更有利于老年患者。也有其他研究发现，老年患者在全麻或局部麻醉后3个月认知障碍的发病率没有显著差异。提示全麻似乎和长期POCD没有因果关系。但局部麻醉可能减少术后病死率和早期POCD发病率。

2．4 麻醉药物 一般认为，挥发性麻醉药干扰长时程记忆的形成，抑制中枢胆碱能系统，并影响认知功能。Rohan等［14，15］研究了行小手术的老年人，单纯吸入七氟烷的患者15例中有7例术后24h发生了POCD，而对照组15例中仅l例出现POCD。即使在极低浓度下，吸入麻醉药对认知功能仍有影响。但新近研究发现［16，18］，异氟烷可能通过选择性上调海马神经元的N一甲基一D－天冬氨酸受体的NR2B亚单位，增强神经元的长时程电位，从而改善海马相关的认知功能。

临床试验证实，抗胆碱能药(如阿托品、东莨菪碱和格隆溴铵)与术后早期认知功能障碍有关。抗胆碱能药物可导致术后早期剂量相关性记忆功能损害。随年龄增长，机体对抗胆碱能药物的敏感性增加，这可能使老年患者的认知功能更易受术前药物的影响。术前抗胆碱能药物中，东莨菪碱的致遗忘作用最强，阿托品次之，而格隆溴铵不易透过血脑屏障，其抗胆碱能作用主要局限于周围神经系统。早期研究发现［11，16］，阿托品组术后出现明显的短期记忆缺失，而格隆溴铵组术后无明显改变。术前镇静药物如苯二氮卓类可造成术后短暂的认知功能降低。

国内外研究均发现［16～18］，围术期给予抗心律失常剂量的利多卡因能改善心肺分流下心脏手术患者的认知功能，显著降低POCD发生率。其机制可能是减少缺血期膜内外离子的转移和毒素释放，降低脑代谢率。利多卡因有望成为临床常用脑保护药物，但其具体机制、长期作用和最佳剂量还有待进一步研究。GHONEIM等［18，19］认为全身麻醉药不论刺量大与小，均对老年人的认知及记忆有损害，其原因主要是呈多点住性对中枢胆碱能系统和直接对脑神经记忆蛋白表达的损害。

2．5 麻醉深度 Farag等［20，22］研究了74例 ＞50岁的手术患者后发现，以脑电双频指数为标准，麻醉深度较深组(中位数50．7)比较浅组(中位数38．9)术后认知功能恢复更好。主要表现为信息接收速度更快。研究麻醉深度和POCD的关系表明，在选择性手术过程中麻醉维持期的深度可以影响术后认知功能和行为4～6周，尤其在大多数手术过程保持患者略低的BIS对信息加工速度方面的认知功能有好处。据此认为一定深度的麻醉即平均BIS水平39比浅麻醉BIS平均值5l对术后4～6周认知功能的恢复较好，尤其在加工信息能力方面。

最近sands等［22］对225例在麻醉下接受较大非心脏手术的患者进行多元回归分析，发现术后疼痛和治疗用药与POCD发病没有相关性，但是术后镇痛方法却与POCD发病显著相关，与术后用自控静脉镇痛泵接受术后镇痛的患者相比，口服镇痛药进行术后镇痛的患者发生POCD的风险更低。

2．6 低氧血症 低氧对神经功能的影响取决于脑缺氧的程度。研究证实［21］血红蛋白降低到70 g/L并不影响术后认知功能，但如果降到60 g/L以下则出现明显影响。缺氧的影响机制可能是中枢神经递质对缺氧敏感，缺氧时递质释放减少，导致认知功能受损。但Casati等［20，22］发现，术中使用氧饱和度监测仪对低氧血症及时发现和处理的患者与未使用氧饱和度监测仪的患者之间，术后认知功能改变的程度无明显差异，可能因为缺氧程度较轻微。

2．7 酗酒 乙醇是具有神经细胞毒性的中枢神经抑制剂，长期大量使用能造成中枢谷氨酸能神经元和氨酪酸能神经元系统突触间隙神经递质数量和突触前后受体构形改变，导致认知功能下降。研究表明［7，20］，＞55岁的酗酒患者容易发生 POCD，表现为视空间觉和行动力的损害。

2．8 激素 大剂量激素是术后并发精神障碍的主要危险因素之一。近来研究发现［3，21］，糖皮质激素能影响认知功能并导致胆碱能神经易损。而雌二醇水平低的老年女性多半可能经历形象记忆等方面认知功能衰退，在老年男性也有相似的倾向。提示内源性性激素可能在维持老年人认知功能方面起着重要的作用。

此外，低教育水平、感染、大量出血、输血、术中电解质紊乱和酸碱平衡失调、酗酒史、精神紊乱等也可能是POCD发生的相关因素。

3 诊断标准

迄今为止，尚缺乏 POCD的统一诊断标准。Rasmussen等［6，11，20］推荐的诊断标准如下:①记忆障碍，表现为对信息的学习和回忆能力下降。②决策功能扰乱，如计划、组织、次序、抽象等。③注意力扰乱或理解时信息处理速度受损。④语言障碍，如语言理解、纽词等。

临床上评价POCD的方法很多，目前主要依靠神经心理学检查，其中以记忆力测试最为敏感。常用的方法为简明精神状态量表(MMSE)。MMSE较早引入国内并经过了信度及效度检测，一直是国内外最普及、最常用的认知功能筛查工具。神经行为认知状态检查(NCSE)。NCSE是目前普遍公认的具有分测验的灵敏实用的第2代认知筛选量表。NCSE评估认知功能的3个一般因素(意识水平、注意力和定向能力)和5个主要的认知功能区域(语言能力、结构能力、记忆力、计算能力和推理能力)，操作简便，正常人完成整个测验仅需要3～5min，患者的依从性较好。NCSE灵敏度高，是一个可靠的第2代认知功能筛查量表，值得临床推广使用。此外，NCSE采用功能剖图反映各种患者不同的认知功能损伤的情况，可反映出认知功能的动态特征。

4 预防及治疗

由于POCD的发病机制尚未清楚，因此尚无控制POCD的有效治疗方法，只能从其相关危险因素着手，在围术期妥善处理和预防［11，24］。

4．1 POCD基本防治原则 中国防治认知功能障碍专家组达成的共识如下:①识别和控制已知危险因素，特别是可控的血管性因素。②对部分病因明确的认知功能障碍(如中枢神经系统疾病或外伤等)进行有效治疗。术前进行简易的认知功能检查，以排除AD等疾病;对疑有脑部病变或脑栓塞、脑出血者应行脑部CT检查。③注意并发症和伴随疾病的治疗。④按照循证医学要求，积极对症治疗，开展非药物治疗(如心理治疗和认知行为治疗)，加强康复训练，完善术前心理支持及术后随访。

4．2 药物治疗 目前改善认知功能的药物主要通过改变大脑皮质内多巴胺和乙酰胆碱的水平进行治疗，兴奋性氨基酸拮抗剂与钙拮抗剂也能改善认知功能［19，21］。

4．2．1 具有循证医学证据的药物。①拟胆碱药及胆碱酯酶抑制剂:中枢神经系统胆碱能通路是记忆及认知信息处理、存储中心，增强胆碱能递质系统功能可明显延缓疾病进程、改善临床症状。目前常用药物有多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等。Amenta等［23］认为，提供足够的胆碱能前体及其他相关分子，能增加胆碱能物质的合成转运和释放，因此可以作为治疗认知功能障碍的一项新治疗方案。②兴奋性氨基酸拮抗剂:谷氨酸是与正常记忆和学习过程有关的神经递质。美金刚可拮抗N一甲基一D－天冬氨酸受体，调节谷氨酸的异常水平，同时可激动多巴胺受体，促进多巴胺释放，改善患者的认知行为和临床症状。③钙拮抗剂:钙拮抗剂有保护神经元作用。尼卡地平、尼莫地平、氟桂嗪、脑益嗪等均为脂溶性，易透过血脑屏障，在脑内达到较高浓度，扩张脑血管，增加脑血流，有助于改善认知功能，延缓认知功能障碍的发展［8，22］。

4．2．2 临床常用的其他药物。麦角碱类通过拮抗肾上腺素作用增加脑血流量及代谢，可能改善患者认知能力。吡咯脘类可改善脑微循环，加强代谢，增加学习记忆能力。自由基清除剂通过改善脑血液循环及氨基酸受体拮抗作用，保护脑功能，亦可用于痴呆治疗，安全性较好，但随机对照临床试验证据尚不充分。流行病学资料表明［6，23］，使用非甾体类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬等可降低患病风险，但环氧酶2抑制剂无明显临床疗效。雌激素可降低更年期妇女患病风险，延缓病程，改善认知功能。但长期应用的安全性有待证实。控制血管性危险因素的药物有调脂和抗炎等作用，能减少心脑血管事件，但缺乏治疗痴呆的临床试验［7，24］。

随着全球老龄化的发展以及对生活质量要求的提高，预防和治疗POCD，是医务工作者义不容辞的职责。对POCD的研究将进一步深入，POCD动物模型的建立，发病机制的阐明及预警指标的选择将成为未来的研究方向，将为临床预防和治疗提供更为可靠的依据。

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