Chemerin与炎症及代谢综合征的研究进展

杨梅柳 史丽萍

(河北联合大学研究生院，①附属开滦医院 河北唐山 063000)

Chemerin也被称为他扎罗汀诱导基因2(TIG2)或视黄酸受体反应蛋白2(RARRES2)。Chemerin最初是在银屑病患者受损皮肤中发现的，后来证明Chemerin是孤独G蛋白耦连受体－趋化因子样受体(CMKLR)1的内源性配体，CMKLR1在人类被称为ChemR23。CMKLR1表达于参加先天性免疫及获得性免疫中的许多细胞，Chemerin可以引诱和募集表达CMKLR1的细胞到淋巴器官和受损组织[1]。现发现，在脂肪分化过程中Chemerin的表达会急剧升高[2]，此外，Chemerin和 CMKLR1的缺失几乎完全导致脂肪细胞的生成障碍，而且还会导致与糖脂代谢相关的重要基因如葡萄糖转运(GLUT)4，二酰基甘油甘油酰基转移酶(DGAT)2，瘦素和脂联素表达的改变[3]。Chemerin作为脂肪因子的研究刚刚开始。

1 Chemerin的主要来源

2007年，首次报道 Chemerin为新的脂肪因子，Chemerin/CMKLR1在小鼠和人的白色脂肪组织高表达[2，3]，白色脂肪组织还可能具有使Chemerin活化的功能，如脂肪组织中的组织蛋白酶G、胰蛋白酶可水解前体Pro－Chemerin产生有生物免疫活性的Chemerin－155，－156，－158，组织蛋白酶 S可水解 Pro－Chemerin产生具有抗炎活性的Chemerin衍生物，而脂肪组织的胃促胰酶可使有生物活性的Chemerin灭活。

Chemerin除了在脂肪组织丰富外，还高度表达于肝脏，其具体来源还有待于进一步确定。Weigert J等用酶联免疫法测定肝硬化患者门静脉、肝静脉和全身静脉的Chemerin水平，结果显示门静脉与全身体静脉Chemerin水平相似，提示内脏脂肪组织并不是Chemerin的唯一来源，肝静脉的Chemerin水平较高，提示肝脏也可能产生和分泌Chemerin[4]。

2 Chemerin与免疫及炎症

早期研究表明，Chemerin通过CMKLR1对未成熟树突状细胞和巨噬细胞有趋化作用。血清Chemerin水平与免疫炎性因子如肿瘤坏死因子(TNF)－a、白介素－6、C反应蛋白(CRP)密切相关。与银屑病发病相关的固有免疫效应细胞如未成熟树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞及自然杀伤(NK)细胞均受Chemerin影响。Chemerin被认为是牛皮癣早期病变的标志物[5]，认为其以Pro－Chemerin的形式分泌，被中性粒细胞和肥大细胞产生的酶活化后，趋化浆细胞样树突状细胞(pDC)导致早期牛皮癣患者的皮肤损害。在银屑病患者的发病过程中，Chemerin和CMKLR1参与了免疫细胞的募集，并很可能在疾病的初发阶段及疾病的发展过程中对各种免疫细胞之间的联系起桥梁作用。Chemerin和CMKLR1在其他自身免疫性疾病中也起重要作用，如在实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型中[6]发现，不表达CMKLR1的小鼠较对照组更少发生严重的临床和组织病变，中枢神经系统炎症发生也减少。因在其病变过程中巨噬细胞在中枢神经系统内小血管的浸润起决定性作用，所以CMKLR1的缺失使Chemerin对巨噬细胞的募集受限，炎症反应也大大降低。

虽然许多试验支持Chemerin/CMKLR1具有炎症作用，但也有试验提示其具有抗炎作用。Luangsay等[7]发现小鼠的CMKLR1主要表达于未成熟浆细胞样树突状细胞，而在髓样树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞低表达，并且小鼠Chemerin的前体主要位于上皮细胞，对病原体起屏障作用。在脂多糖诱发小鼠急性肺炎中，Chemerin参与动员巨噬细胞以增加通气量，同时减少嗜中性粒细胞的聚集和活化，在CMKLR1基因敲除的小鼠中Chemerin的这种诱导抗炎作用消失，而且肺组织中性粒细胞和巨噬细胞会明显增加，说明Chemerin可通过CMKLR1产生抗炎作用。另外，Cash等[8]在酵母多糖诱发小鼠腹膜炎模型中发现，Chemerin可明显减少腹腔嗜中性粒细胞和单核细胞的聚集，促炎细胞的表达也明显减少。但Chemerin/CMKLR1的抗炎具体机制尚需进一步研究。

3 Chemerin与脂肪细胞

最近研究已经证实，肥胖是一种慢性低度全身性炎症反应，在肥胖患者白色脂肪组织中，巨噬细胞的浸润显著增加，肥大细胞、NK细胞和T细胞在脂肪组织的聚集对肥胖的产生也具有重要作用[9]。肥胖的产生包括脂肪细胞体积的增大及细胞在分子水平的改变，并影响全身系统的代谢、炎症反应及胰岛素抵抗。与血清Chemerin水平密切相关的炎症因子TNF－a，IL－6和CRP在肥胖患者均有所增加。脂肪细胞似乎是这些细胞因子的本质来源。Chemerin高度表达于白色脂肪组织，并随脂肪细胞的分化和增大而增加。Chemerin在脂肪组织中的作用尚未明确，Chemerin可通过CMKLR1趋化肥胖相关细胞如未成熟浆细胞样树突状细胞、髓样树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞到淋巴器官、受损组织、甚至死亡或凋亡的脂肪组织。

Chemerin的表达和分泌与脂肪形成密切相关。MuruganandanS等[10]在骨髓基质细胞分化过程中发现，Chemerin及同源受体CMKLR1和趋化因子样受体(CCRL)2是成骨细胞和脂肪细胞分化的决定性因素。利用RNA干扰技术抑制Chemerin/CMKLR1的表达，严重影响脂肪细胞的分化及骨髓基质细胞增殖。除了自分泌，Chemerin/CMKLR1还有旁分泌的功能，Chemerin对免疫细胞的趋化功能可能导致肥胖患者白色脂肪组织的炎症反应。另外，脂肪组织富含血管，抑制血管的新生可以阻止脂肪组织的生长及肥胖、糖尿病和心血管事件的发生。CMKLR1表达于人的内皮细胞，TNF－a、IL－6和 IL1－β可促进其表达。Chemerin可激活金属蛋白酶2(MMP－2)和金属蛋白酶9(MMP－9)启动内皮细胞的激活和迁移，还可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)－激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，促进血管生成[11]，因此，脂肪生成过程中，Chemerin的表达和分泌可通过新生血管促进脂肪组织的生长。血清Chemerin水平高度遗传，单核苷酸多态性表明与血清Chemerin水平相关的基因很可能位于能够导致血管形成的表皮生长因子样结构域3(EIDL3)基因[12]。Chemerin可能影响肥胖患者，特别是腹型肥胖患者的脂肪分布，行胃绕道手术后患者血清Chemerin水平明显下降，且与甘油三酯呈正相关，术后三个月胰岛素抵抗指数及血糖水平也明显下降[13]。

4 Chemerin与代谢综合征

大多实验数据表明，Chemerin与肥胖及代谢综合征相关，代谢紊乱可增加糖尿病和心血管发病风险。一项关于墨西哥裔美国人的研究[14]显示，2型糖尿病患者血清Chemerin水平明显高于糖耐量正常者，超重/肥胖者血清Chemerin水平明显高于正常者，血清Chemerin水平与体重指数、空腹血糖、空腹血浆胰岛素、甘油三酯及总胆固醇正相关。王玲艳等[15]研究发现，女性血清Chemerin水平较男性升高，超重/肥胖者Chemerin水平高于正常体重者，T2DM组较糖耐量正常组Chemerin水平虽无统计学意义，但有增高趋势，多元逐步回归分析显示，空腹c肽、甘油三酯是血清Chemefin水平的独立相关因素。其他研究也显示在糖尿病合并肥胖患者血Chemerin水平升高，且Chemerin水平与瘦素，抵抗素、CRP、TNF－a和 IL－6正相关[16]。ParleeSD等[17]的动物实验表明，TNF－a可以促进3T3－L1脂肪细胞Chemerin的合成和分泌，且在正常体重小鼠血清Chemerin水平有白天升高和晚上降低的现象，瘦素或其受体缺乏的肥胖小鼠，血清TNF－a升高，Chemerin水平也升高，且波动范围较大。脂肪因子对正常的糖代谢有重要作用，但肥胖患者脂肪因子分泌的改变能够导致胰岛素的代谢改变，最终导致T2DM，糖尿病小鼠(db/db小鼠)血清 Chemerin水平升高，其受体 CMKLR1、CCRL2和G蛋白耦连受体(GPR)1在脂肪组织、肌肉组织、肝脏的表达也发生改变[18]。

Yang M等[19]研究结果显示，T2DM合并高血压组血浆Chemerin明显高于T2DM组和糖耐量正常组。血浆Chemerin水平与年龄、体质量、腰围、臀围、DBP、体内脂肪百分比、BMI、WHR、胰岛素抵抗指数、2小时胰岛素水平、HbA1c呈正相关，多元回归分析结果腰围、DBP、2小时胰岛素水平、HbA1c是影响血浆Chemerin水平的独立相关因素。逐步校正后显示血浆Chemerin水平与T2DM发病无明显相关，在T2DM合并高血压的发生有明显的相关性。许多试验提示，循环Chemerin水平与代谢综合征相关，但有些实验提示局部Chemerin的聚集可能对病理变化起决定性作用。如有研究报道，血清Chemerin水平与冠状动脉斑块的形成及软斑的数量弱相关[16]，调整心血管危险因素后，就不存在相关关系了。另一项研究[20]显示，在主动脉和冠状动脉的粥样硬化分别与与主动脉及冠状动脉脂肪组织表达Chemerin的水平正相关，Chemerin可能以旁分泌的形式影响动脉粥样硬化，因此血清Chemerin水平虽不能预测动脉粥样硬化，但局部Chemerin水平能影响斑块的发生及发展。动脉粥样硬化是一种持续的炎症性疾病，巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块中的聚集与疾病的发展密切相关，而Chemerin在冠状动脉中的聚集可能促进巨噬细胞的聚集，并能影响粥样斑块中的炎症反应，要阐明Chemerin与斑块的发生、发展的关系尚需进一步研究。

肥胖已证实是胰岛素抵抗和2型糖尿病的危险因素。脂肪因子分泌的改变在代谢紊乱过程中起重要作用，人和小鼠血清Chemerin水平的升高提示Chemerin影响肥胖患者的葡萄糖代谢失调。虽然肥胖及相关疾病患者血清Chemerin水平升高，但其调节机制尚不明确。在体外胰岛素可促进脂肪组织分泌Chemerin，与胰岛素抵抗相关的IL－1β在3T3－L1分化成脂肪细胞过程中可诱导Chemerin mRNA的表达，核因子kB可调整chemerin mRNA的表达[21]，促炎因子 TNF－a也可以提高Chemerin在3T3－L1脂肪细胞的合成和分泌，通过影响胰岛素变化而影响糖代谢[17]。高胰岛素血症也可以导致Chemerin水平升高[13]。在体外研究3T3－L1脂肪细胞时发现了相矛盾的结果。一项研究显示Chemerin可降低胰岛素敏感性[21]，而另一项研究显示Chemerin可促进胰岛素的敏感性和胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化[22]，这可能是由于研究方法不同导致的。3T3－L1脂肪细胞在10uMChemerin于无血清的基质中反映49小时吸收葡萄糖减少，3T3－L1脂肪细胞而在6nMChemerin于有血清的基质中反映12小时，葡萄糖吸收增加，因此不同的浓度、持续时间及环境可能导致结果的不同。在db/db小鼠中，Chemerin可通过减少血清胰岛素水平、降低脂肪组织和肝脏及其他组织对葡萄糖的吸收而加剧其糖耐量受损，对正常糖耐量小鼠无此作用[18]。Chemerin通过胰岛素对葡萄糖的代谢影响机制尚需进一步研究。

综上所述，Chemerin作为脂肪因子的研究刚刚开始，Chemerin在炎症、肥胖及胰岛素抵抗中有重要作用。肥胖人群及小鼠中血清Chemerin水平升高，但其作用机制尚未明确。对Chemerin/CMKLR1的深入研究，尤其是其在脂肪细胞的传导及在胰岛素抵抗中的机制，有望为肥胖及肥胖相关性疾病的治疗提供新的靶点。

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