以多发骨质破坏为主要表现的淋巴母细胞白血病/淋巴瘤2例并文献复习

高云阁，王社论，雷 琰，郑成中，翟树森，宋立松，张瑞萍 周学慧

（解放军第306医院血液肿瘤科，北京 100101）

2008年WHO淋巴系统肿瘤分类[1]中将前驱淋巴性肿瘤分为B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（非特殊类型，BLymphoblastic Leukaemia/Lymphoma）、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。B-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-LBL）临床上少见，成年人以多发骨质破坏为主要表现的淋巴母细胞白血病/淋巴瘤患者罕见，现将我科收治的2例患者报道如下，分析其临床特点及治疗经过，并复习相关文献。

1 临床资料

例1 患者男，49岁。因咳嗽伴腰背部疼痛7周，活动后气短3周于2010年12月16日入院。患者7周前无诱因出现咳嗽，腰背部疼痛，近3周出现活动后心悸气短就诊外院，检查发现双侧胸腔积液、心包积液，贫血，肾功能不全，为明确诊断入我院。入院时查体：体温37.8℃，脉搏110次/min，呼吸22次/min，血压165/100 mmHg，贫血貌，双眼睑浮肿，皮肤无黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大，胸骨压痛，双肺中下野呼吸音减弱，心率110次/分，律齐，无杂音，腹部饱满，肝大，肋下10 cm，剑下7 cm，脾大，肋下6 cm，表面光滑，边缘钝，无触痛；移动性浊音阳性，双下肢浮肿。实验室检查：血常规：WBC 4.8×109/L，HB 75.2 g/L，PLT 216×109/L，白细胞人工分类未见幼稚细胞，尿常规：尿蛋白（+），24 h尿蛋白定量0.48 g/L。生化检查：白蛋白36.2 g/L，球蛋白21.4 g/L，Cr 178 ummol/L， BUN 14.2 mmol/L，尿酸694 umol/L，LDH 1347 U/L，B2微球蛋白17.6 mg/L。抗中性粒细胞胞浆抗体及抗肾小球基底膜抗体阴性。血、尿固定电泳见小M成份，λ轻链，尿本周氏蛋白阴性。肺部CT检查：双侧胸腔积液，右上肺肺大泡，右侧第7、左侧第2、3肋局部骨质密度不均并周围软组织肿胀，腹壁皮下水肿。第1次骨髓涂片检查（左髂后）：骨髓增生活跃，M/E=1.29，粒系占53.5%，原+早4%，巨核74个，成淋3.5%。心脏超声提示中等量心包积液，全心增大，左心为主，心功能欠佳，肺动脉增宽，二、三尖瓣返流。腹部超声提示肝脾肿大，双肾弥漫性肿大，右肾大小15 cm×7 cm×7.4 cm，左肾14.2 cm×7.3 cm×7.3 cm。患者诊断不清，入院后半个月后行PET-CT检查：全身多发骨破坏（多个肋骨、胸骨、腰椎、右髂骨及颅骨）并病理性骨折，心包积液，胸腔及腹腔积液。行第2次骨髓涂片（右髂后）：骨髓增生极度活跃，M/E=1.25，粒系及红系受抑，淋系增生显著，占91%，原幼淋占86%，染色质较粗糙，核仁明显，多为1～3个，蓝细胞多见，POX（-）。骨髓IgH基因重排（-），BCR/ABL（P210，P190）融合基因阴性，MLL相关融合基因（-）。骨髓免疫分型：R3，38.65 %，表达CD19、CD34、CD10、CD9、CD38、CD123、HLA-DR、TdT，部分细胞表达CD22、CD13，但CD117、CD7、CD33、CD56、CD58、CD15、CD20、clgM均阴性，B系急性淋巴细胞白血病（com-BALL）。骨髓染色体：71，XY，+1，+1， +2，+2，+4，+4，+5，+6，+6，+8，+9，+10，+11，+12，+13，+14，+17，+19，+20，+20，+21，+22，add（7）（p22），10个中期分裂相染色体数目为64～84条，具有三倍体及四倍体异常，其1个分裂相可见add（7）（p22）。右髂后骨髓活检：骨髓组织中造血细胞明显减少，巨核细胞未见，可见成团大小相对一致肿瘤细胞，细胞圆形或卵圆形，染色质细，核仁可见，免疫组化显示细胞：CD3（散在+），CD5（散在+）CD20（散在+）CD34（+），CD10（+），CD117（+），CD79a（+），CK（-），LCA（-），MPO（+），TdT（±），CD1a（-），Lysozym（-），B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。诊断明确：B-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常，给予VDCP方案化疗1周期，咳嗽气短心悸好转，双下肢浮肿好转，患者血压回降正常，肝脏明显回缩，肋下4 cm，脾脏肋下未触及，肾功能恢复正常，血LDH正常，胸腹水及心包积液消退。骨髓涂片提示完全缓解，继续治疗中。

病例2 患者女，31岁。主因右髋部疼痛半年，加重伴右侧髂部包块1个月于2009年9月22日入院。入院时查体：体温37.1℃，脉搏98次/min，呼吸16次/min，血压115/70 mmHg，无贫血貌，皮肤无黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，双肺听诊无异常，心率98次/min，律齐，无杂音，腹部平软，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。实验室检查：血常规：WBC 2.6×109/L，HB 112.0 g/L，PLT 183×109/L，白细胞人工分类未见幼稚细胞；血生化检查：谷丙转氨酶106 IU/L，LDH 1024 U/L，余无异常。肺部CT检查：右上肺局限性支气管扩张，右下肺小钙化灶，双侧胸腔少量积液。腹部CT：肝脏右叶低密度影，腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，右侧髂骨骨质破坏，周围软组织肿胀。右髂部包块彩超：右髂关节部软组织可见一范围9.2×1.9 cm不均质低回声区，形态欠规则。髂关节核磁检查：右髂骨、髂臼、坐骨、耻骨多发异常信号。行右髂部软组织活检术，术后病理：骨骼肌内恶性淋巴组织弥漫性增生，CD20（+），CD99（+），CD79（+），CD3（-），CD5（-），CD56（-），CK（-），Vim（-），Des（-），EMA（-），Syn（-），NSE（-），Syn（-），Ki-67（+，50%），B-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。10月16日血常规：WBC 56.7×109/L，HB 97.0 g/L，PLT 106×109/L，白细胞人工分类见32%幼稚细胞，遂行骨髓涂片检查：骨髓增生极度活跃，M/E=1.1，粒系及红系受抑，淋系增生显著，占99%，原幼淋占99%，染色质较粗糙，核仁明显，多为1～3个，POX（-）。骨髓IgH基因重排（+），BCR/ABL（P210，P190）融合基因阴性，MLL相关融合基因（-）。骨髓免疫分型：R3∶90.72%，表达CD19、CD34、CD10、CD9、CD38、CD22、CD58、CD123、HLA-DR，部分细胞表达CD33、CD9、clgM、CD20，但CD117、CD7、CD56均阴性，B系急性淋巴细胞白血病（Pre-B-ALL）。骨髓染色体：5个中期分裂相1个分裂相可见add（X）（p22）。诊断明确：B-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常，给予VDCP方案化疗1周期后完全缓解，给予腰椎穿刺检查未见肿瘤细胞。之后先后给予多个Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤治疗，骨髓IgH基因重排（-），病情稳定。1年后发现右乳腺包块，增大迅速，行活检提示B-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，骨髓涂片未见异常，骨髓IgH基因重排（-），给予CHOP方案治疗，病情稳定，继续治疗中。

2 讨论

淋巴母细胞白血病/淋巴瘤好发于儿童及青年，约占儿童非霍奇金淋巴瘤患者的三分之一，成人非霍奇金淋巴瘤小于2%[2]，2008年WHO淋巴系统肿瘤分类已将伴有再现遗传学异常的B-LBL作为一个独立的亚型提出，Pui等[3]研究也表明该亚型具有特征性的临床、免疫学及预后特点，是异质性较强的一个肿瘤。

B-LBL发病率文献报道不一。Feller等[4]报道发病率4.2%，潘云等[5]报道发病率为6.0%。因其发病率较低，故各亚型的发病情况不详。

文献报道[2]该病男性多于女性，T细胞表型（ATL）占所有LBL的85%～90%[6]。鲁云等[7]分析43例LBL患者临床特点显示纵膈肿块、胸腔积液及心包积液是T细胞表型最常见和突出的临床表现，B-LBL临床上未见伴有胸腔积液及心包积液；该病确诊时分期均较晚，多为III-IV期，90%患者血清LDH明显升高，骨髓常见广泛受累，但外周血血红蛋白及血小板接近正常。本研究所报道2例病例中，骨髓均广泛受累，1例有多浆膜腔积液，大量胸腹腔及心包积液，文献未见有类似报道。病初血常规检查异常不明显，2例血小板、白细胞均正常，白细胞人工分类未见幼稚细胞，仅有轻度贫血，血清LDH明显升高，与文献[7]报道符合，但临床表现不典型易漏诊误诊，临床医生需警惕该病的发生。

骨损害可以是儿童或成人急性淋巴细胞白血病的首发症状，但多发骨损害临床上少见。文献仅有个例报道儿童和青少年伴有多发骨损害LBL，成人B-LBL伴有多发骨损害未见报道。原发骨损害常见于多发性骨髓瘤及ATL，也可见于霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病及其他类型急性白血病。淋巴瘤伴有骨病发病率小于10%[8]。骨损害病理机制不十分明确且意见有分歧，Roodman 及Mori 等[8,9]研究表明骨损害与骨髓间质细胞产生白介素-6、肿瘤坏死因子产生增多有关，与甲状旁腺激素无关。而Shimonodan等[10]研究揭示患者高钙血症及多发骨损害与体液因子无关，与甲状旁腺激素分泌增多有关，该研究表明原始淋巴细胞能促使甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，而与体液因子无关。甲状旁腺激素表达于淋巴母细胞上，患者病情复发时原始细胞产生该激素，导致淋巴母细胞的生存优势及疾病复发。

Iravani等[11]报道儿童急性淋巴细胞白血病骨损害临床特点，研究表明干骺异常发生率为48%，11%患者出现骨膜反应，溶骨变化发生率为33%，31%有骨硬化的改变，22%有骨量减少。Müller等[12]分析了1974年至1995年间106人儿童急性淋巴细胞白血病患者骨损害的临床特点，研究表明伴有骨损害患者外周血原始细胞数低，对激素反应好，生存率偏高，临床常见血红蛋白偏高，有肝脾肿大，骨髓浸润常见。成人患者有关骨病的研究较少，Fukasawa[13]等报道1例53岁伴有高钙血症多发骨损害的早期B-急性淋巴细胞白血病，本研究所报道的2例成人患者均有多发骨质损害，但均无高钙血症的发生，临床上少见，文献未见报道，其机制不清，有待进一步探讨。

免疫表型特点：末端脱氧核糖核酸转移酶（TdT）是DNA聚合酶，位于核内，表达于前驱T、B-淋巴细胞，成熟的T、B淋巴细胞不表达，TdT已成为鉴别前驱和外周淋巴细胞的特殊性标志，潘云等[5]报道72.4%B-LBL表达TdT。CD99是一种跨膜糖蛋白，定位于细胞膜上，表达于LBLALL、皮质胸腺细胞，外周成熟T、B细胞不表达，部分患者TdT、CD99单一表达，二者是鉴别前驱及外周淋巴细胞的特异性标志。2例病例均有TdT 、CD99表达。

有研究[14]报道60%～85%急性淋巴细胞白血病患者可检测到克隆性核型异常。超二倍体（＞50）成人发病率7%[15]。染色体结构畸形变导致了特定基因功能异常，引起细胞过度增殖、分化阻滞、凋亡抑制，最终发生恶性转化。成人急性淋巴细胞白血病预后与年龄、白细胞数、核型有关，所研究2例病例，有预后良好及预后不好因素同时存在，预后判定有困，应在临床治疗中进一步观察判定。

LBL为高侵袭性肿瘤，无标准治疗方案，目前推荐治疗方案为急性淋巴细胞白血病（ALL）样方案，如Hyper-CVAD、VDCP等。鲁云等[7]报道13例B-LBL应用ALL样治疗方案完全缓解率达90.9%，但研究表明无病生存率仅为23%-53%[9]，因B-LBL发病率较低，暂无大宗病例证实骨髓移植是否会改善预后，与强烈化疗相比的优势暂不明确。

总之，多发骨破坏可以是淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的主要症状，伴有多浆膜腔积液且有复杂染色体核型者临床上罕见，表现不典型易误诊及漏诊，应给予关注。

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