生长激素释放肽(ghrelin)促生长作用和应用前景

来景辉 范红结

(1.宿州职业技术学院动物科学系，宿州 234101;2.南京农业大学动物医学院，南京 210095)

生长激素释放肽(ghrelin)是生长激素促分泌素受 体 (grow th hormone secretagogue receptor，GHSR)的内源性配体。1999年 Kojima等［1］首次从大鼠胃组织中发现这一含28个氨基酸残基的内源性多肽。ghrelin与位于下丘脑的GHSR结合后，产生一系列生物学效应，刺激垂体前叶释放生长激素(grow th hormone，GH)，调节机体生长发育与能量平衡。此外，ghrelin在心血管系统、消化系统、碳水化合物代谢等方面也起到重要作用。本文就ghrelin、GHSR及对动物促生长的作用作一综述。

1 ghrelin及其受体

1.1 ghrelin的结构与分布

ghrelin是 Kojima等［1］在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中发现的，是目前为止发现的唯一的GHSR天然配体，它含有28个氨基酸残基，分子量为3 314。人和大鼠的ghrelin前体蛋白由117个氨基酸组成，N端前23肽呈现分泌信号肽的特征;ghrelin的N端前4个氨基酸片段为其最小的活性中心，C末端的P-R结构(脯氨酸-精氨酸)为其识别部位［1］。人和大鼠的ghrelin只有2个氨基酸不同，编码基因序列有82.9%的同源性。ghrelin在体内有2种分泌形式:一种是ghrelin N端第3位丝氨酸发生了辛酰基化，另一种是该部位没有发生辛酰基化。ghrelin N端第3位丝氨酸是其发挥生物学功能的实质部位。最初的研究认为去辛酰基化ghrelin(des-acyl ghrelin)不具备生物学活性，最新研究发现，去辛酰基化和辛酰基化的ghrelin均能够促进脊索神经上皮的增殖;去辛酰基化ghrelin具有内分泌功能，能促进细胞增殖，具有抗凋亡作用［2］。

ghrelin广泛表达于多种组织器官，包括胃、肠道、胰腺、肾脏、胎盘、睾丸、下丘脑及垂体等，其中在胃的表达量最高，约占全身的20%，主要由胃体黏膜组织中的ghrelin细胞分泌产生［3］。该细胞是一种内分泌细胞，呈紧密型，与胃腔不连续，接受胃腔的物理刺激或基底部的化学刺激，或者接受两者刺激。在肠内，ghrelin的浓度从十二指肠到结肠逐渐地减少。下丘脑的神经元到邻近的第3脑室之间的背侧，腹侧室旁核和弓形的下丘脑神经核也发现存在ghrelin，此外在唾液中也检测到ghrelin 的存在［4］。

1.2 GHSR 及分布

GHSR是一种孤核的G蛋白耦联受体，除主要存在于啮齿动物和人的垂体、胃部外，还广泛分布于外周组织、脑、肠、肾脏、胰脏、心脏、脂肪组织等［5］，GHSR分布的广泛性对 ghrelin及其受体的多种生物学功能起重要作用。GHSR结构编码基因组在不同物种中高度保守，其氨基酸排列顺序与胃动素基因相关肽的G蛋白偶联蛋白受体有52%同源性。GHSR按不同的外显子编码分为la型和lb型，其中GHSR-la是ghrelin功能性受体，该受体与ghrelin结合后激活磷脂酶C(PLC)、三磷酸肌醇(IP3)、蛋白激酶C(PKC)等发挥生物学效应［6］。而非功能性受体 GHSR-lb无生物学活性。

2 ghrelin对动物生长的作用

2.1 促进GH的分泌

ghrelin是生长轴上的重要高位调节因子之一，有很强的促GH释放的作用，且呈剂量依赖性。Date等［7］发现给小鼠脑室内注射ghrelin可引起血浆GH水平增高，15～20 m in即达到高峰，60 m in又回到基础水平。但持续脑室泵入ghrelin 12 d，只有前6 d血浆GH水平增高，这表明ghrelin只刺激GH的释放，而不能促进其合成。Takaya等［8］研究也证明了ghrelin只刺激GH的释放，而不能促进其合成这一结果。

垂体GH的脉冲式释放主要受下丘脑的生长激素释放激素(grow th hormone releasing hormone，GHRH)、生长抑素(Somatostatin，SS)、ghrelin 3 个因子调节。对GH的分泌，GHRH起促进作用，SS起抑制作用，ghrelin可与GHRH协同起到促进作用，三者在下丘脑形成局部神经内分泌调节反馈环。在调节GH分泌的系统中，GHRH与其受体结合，增加细胞内环磷酸腺苷的水平;ghrelin与其受体结合，K+通道的去极化和抑制，引起细胞内IP3浓度升高，细胞内的Ca2+浓度升高，最终刺激GH的分泌。

2.2 增加食欲、促进摄食

ghrelin可以增加食欲，提高动物摄食。Nakazato等［9］发现，给自由采食的小鼠脑室和静脉注射ghrelin，可强烈刺激小鼠摄食，增加体重。ghrelin调节动物的摄食主要通过以下2种途径。

ghrelin通过激活神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)和刺鼠相关蛋白(agouti gene-related protein，AGRP)调节摄食。NPY和AGRP是下丘脑弓状核中的有效食欲刺激物，ghrelin能增强NPY及AGRP基因编码，它能够刺激下丘脑弓状核中产生NPY和AGRP的神经元进而释放更多的NPY和AGRP。瘦素(leptin)可以直接抑制动物下丘脑释放NPY，试验发现ghrelin可以阻断leptin引起的食欲降低，意味着ghrelin和leptin在摄食调节中有竞争性互作［9］。

ghrelin通过激活食欲素(orexin)神经元调节摄食。ghrelin与下丘脑外侧的GHSR-la结合后，激活orexin产生神经元，促进orexin的释放，而orexin是下丘脑外侧重要的食欲调节因子，包括orexin-A和orexin-B，从而促进动物的摄食。

2.3 调节能量平衡，增加脂肪积聚

ghrelin还在胃、下丘脑、垂体相互之间提供内分泌联系，参与能量平衡的调节。脂肪细胞分泌的leptin能将脂肪储存的信号传给大脑，从而抑制摄食及脂肪贮积，而ghrelin被发现与leptin的作用相反，是一个可增加摄食和脂肪存积的外周激素信号。试验证实，通过给小鼠和大鼠注射ghrelin，可使动物因对脂肪利用的减少而引起体重增加，呈剂量依赖性。给GH缺乏的大鼠注射ghrelin依然可以得到上述结果，这些研究结果表明，ghrelin除对GH的分泌进行调节外还参与对能量平衡的调节，能导致动物体内脂肪组织增多、体重增加，使机体处于合成代谢增强的能量正平衡状态［10］。另一方面，ghrelin亦可直接作用于胰腺的内分泌部、肝脏和脂肪组织，进而影响机体的能量平衡。

2.4 增加胃酸的分泌、促进胃肠蠕动

ghrelin可以增强胃动素(motilin)和胃泌素的作用，通过调节胃酸的分泌、促进消化酶分泌、促进胃肠蠕动等来提高动物体的生产性能。

ghrelin经迷走神经参与胃酸分泌的中枢和外周调节。该作用与组胺对壁细胞的泌酸刺激作用无关［11］。有研究表明，肠系膜神经丛上也有ghrelin及其受体的分布，参与胃酸分泌的外周调节［12］。

ghrelin的结构与功能和motilin类似，可诱发消化期间移行性复合运动(MMC)Ⅲ期运动，加速胃的排空和小肠内容物的通过［13］。但研究发现，ghrelin的促胃肠动力作用，不是通过刺激motilin释放引起的。ghrelin与motilin两者作用机制不同，推测两者有协同作用，共同诱发MMC，调节胃肠运动［14］。另有报道，在大鼠体外试验中，ghrelin通过激活胆碱能和速激肽能神经元途径促进胃肠蠕动，可见这一作用受到多种途径调节［15］。

3 ghrelin在动物生产中的应用前景

动物的生长与生长激素的分泌、营养的摄取、饲料的消化吸收等因素密切相关，在动物生产上，如何有效地提高动物采食量及增重是动物生产中倍受关注的问题。ghrelin的发现使我们重新认识生长激素调节系统、动物的采食、胃肠功能等调节机制。随着对ghrelin结构和功能的深入研究，其产生部位、作用方式、在内分泌系统中的作用、对食欲、胃肠道和心血管的影响，以及在能量代谢方面的作用机制将被进一步阐明。因此，在动物生产上对ghrelin的深入研究对提高畜禽胴体品质、动物生产性能等方面具有较高的应用价值。

4 小结

由于ghrelin被发现不久，在动物生产上的研究还刚刚起步，许多研究尚待进一步开展。如:营养素与ghrelin分泌之间的关系;ghrelin饲料添加剂的开发与利用;ghrelin饲料添加剂对畜禽胴体品质的影响;如何通过生物技术手段开发更有效、更安全的ghrelin相关的生物制品等来调控动物的生长，提高动物的生产性能等。总之，ghrelin对动物的促生长作用在动物生产中有着广泛的应用前景。

［1］ KOJIMA M，HOSODA H，DATE I，et al.Ghrelin is a grow th hormonereleasing acylated peptide from the stomach［J］.Nature，1999，402:656-660.

［2］ SATO M，NAKAHARA K，GOTO S，et al.Effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on neurogenesis of the rat fetal spinal cord［J］.Biochem ical and Biophysical Research Communications，2006，350:598-603.

［3］ HOSODA H，KOJIMA M，MATSUO H，et al.Ghrelin and desacyl ghrelin:twomajor forms of ratghrelin peptide in gastrointestinal tissue［J］.Biochem ical and Biophysical Research Communications，2000，279:909-913.

［4］ BROGLIO F，GOTTERO C，ARVAT E，et al.Endocrine and non-endocrine actions of ghrelin［J］.Hormone Research，2003，59(3):109-117.

［5］ GNANAPAVAN S，KOLA B，BUSTIN S A et al.The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor，GHS-R，in humans［J］.The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism，2002，87(6):2988.

［6］ 王娜，吴立玲.Ghrelin对消化系统功能的调节［J］.生理科学进展，2007(3):242-244.

［7］ DATE Y，MURAKAM IN，KOJIMA M，etal.Central effects of a novel acylated peptide，ghrelin，on grow th hormone release in rates［J］.Biochem ical and Biophysical Research Communications，2000，275:477-480.

［8］ TAKAYA K，ARIYASU H，KANAMOTO N，etal.Ghrelin strongly stimulates grow th hormone release in humans［J］.The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism，2000，85(12):4908-4911.

［9］ NAKAZATO M，MURAKAM IN，DATE Y，et al.A role for ghrelin in the central regulation of feeding［J］.Nature，2001，409:194-198.

［10］ TSCHÖPM，SM ILEY D L，HEIMAN M L.Ghrelin induces adiposity in rodents［J］.Nature，2000，407:908-913.

［11］ 邓雪娟，蔡辉益，李宗付.生长素及其在动物生产中的应用［J］.畜牧兽医杂志，2007(3):45-47.

［12］ XU L，DEPOORTERE I，TOMASETTO C，et al.Evidence for the presence ofmotilin，ghrelin，and the motilin and ghrelin receptor in neurons of themyenteric plexus［J］.Regulatory Peptides，2005，124:119-125.

［13］ TRUDEL L，TOMASETTO C，RIO M C，etal.Ghrelin motilin-related peptide is a potent prokinetic to reverse gastric postoperativeileus in rat［J］.American Journal of Physiology Gastrointestinal Liver Physiology，2002，282:G948-G952.

［14］ TACK J，DEPOORTERE I，BISSCHOPS R，et al.Influence of ghrelinon interdigestive gastrointestinal motility in humans［J］.Gut，2006，55:327-333.

［15］ BASSIL A K，DASSN B，SANGER G J.The prokinetic-like activity of ghrelin in rat isolated stomach is mediated via cholinergic and tachykininergic motor neurons［J］.European Journal of Pharmacology，2006，544:146-152.