IgA肾病的发病机制研究进展

曾小艳，李 芳

(大连医科大学 基础医学院 免疫教研室，辽宁 大连 116044)

1 遗传因素

虽然IgA肾病的发生主要与免疫性调节异常有关，但无论从基因型还是表型看，IgA肾病的发病及其肾功能衰竭进程均与遗传因素有关，亦体现在地域、性别和种族方面。例如日本肾小球疾病中有50%是IgA肾病，欧洲为10%～30%，在美国一些地区仅为2%，而在美国的印第安人群中则超过35%。IgA肾病在男性中有极高的患病率，男女患病比列为2～6∶1。与其他大多数肾小球疾病不同的是IgA肾病有种族差异，黑人的发病率比白人低。另外，IgA肾病有较明确的家族史[1]，如不同种族都发现同胞姐妹患IgA肾病，在此后连续几代亲属中都有IgA肾病病人。

对基因多态性与IgA肾病的进展以及IgA肾病的临床和组织学之间可能的联系进行的研究[2]。国内有研究表明，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共传递增加，容易从父母传递给患者，证明了Megsin基因的遗传变异可能与中国人群IgA肾病的发生有关[3]。但是，目前对于IgA肾病发病的遗传因素研究主要集中在HLA基因多态性、T细胞受体基因多态性[4]、肾素-血管紧张素系统基因多态性、子宫珠蛋白基因多态性、细胞因子基因多态性及家族性IgA肾病的研究。IgA肾病可能是种复杂的多基因性疾病[5]，遗传因素在其发生、发展中的作用，尚待进一步的研究。

2 免疫功能异常

35%～50%的IgA肾病病人血清中IgA含量升高，其中主要是聚合型的IgA1亚型，并常以大分子的免疫复合物(IgA-IC)形式存在。研究显示，IgA水平的升高与T细胞和B细胞的作用有关[6]。而在IgA肾病的发病中起主要作用的是IgA1。IgA肾病患者体内IgA1的独特结构是其黏蛋白型的铰链区和铰链区上的O聚糖。当O聚糖出现异常，使IgA1通过相互聚合形成多聚体，诱发机体产生自身抗体，免疫球蛋白的Fc受体与肾小球系膜细胞之间受体-配体结合及细胞外基质结合增多等不同途径和机制沉积于肾小球系膜区，可能参与了部分IgA肾病的发病。

比较一致的看法是IgA肾病为一免疫复合物引起的肾小球疾病。从抗原穿越黏膜引起抗原抗体反应，到IgA-IC的系膜沉积，有多种机制单独或同时参与了IgA肾病的发生。

2.1 致病性 IgA1的产生增多

1990年Emancipator提出IgA肾病是由于黏膜免疫“黏膜耐受缺陷”引起的免疫复合物肾炎。从临床表现来看，肉眼血尿往往发生于黏膜感染如上呼吸道、胃肠道或泌尿系感染后。另一种观点是，致病性IgA1可能来源于骨髓免疫活性的提高。Julian等提出“黏膜-骨髓轴”的观点，认为血清异常升高的IgA并非由黏膜产生，而是由黏膜内抗原特定的淋巴细胞或抗原递呈细胞等记忆细胞进入骨髓腔，引起骨髓B细胞分泌致肾炎的IgA增加。这些发现提示，未来IgA肾病的治疗策略应着重于操纵这些记忆细胞的启动与传播，以阻止致肾炎的IgA在组织器官中的播散。目前，IgA1的来源尚有争论，有可能来源于免疫系统的某一个部位，也可能是整个免疫系统失调的结果。

2.2 IgA分子异常-IgA清除减少

IgA肾病的核心是IgA在肾小球系膜区的沉积，并导致肾小球系膜细胞的增殖和系膜基质增多。沉积在系膜区的IgA主要是来自血液的多聚免疫球蛋白A1(polymeric IgA,pIgA1)。这种致病的pIgA1来自哪里还不很清楚，它之所以在血中升高以及容易在肾小球系膜区沉积，可能与IgA分子的结构异常有关[7]。电泳、层析和质谱分析的研究结果均显示IgA肾病患者的IgA分子存在O-半乳糖链的缺失，这种O-糖链的缺失可能是由于α1,3-半乳糖转移酶功能缺陷所致O-糖基化下降。由于其结构发生了改变，正常肝细胞和单核巨噬细胞表达的IgA1受体包括无唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)和Fc(R1(CD89)，这两种受体不能识别和清除异常的IgA1,从而导致血中致病性IgA1增高。另外，促进单体IgA1聚合为大分子多聚IgA1[8]，加强IgA1与肾小球系膜细胞、细胞外基质的结合[9]，从而引起炎症反应。体外实验表明，缺乏残基端唾液酸及半乳糖的IgA1分子与细胞外基质成分纤连蛋白及Ⅳ型胶原亲和力升高[10]。

2.3 肾小球系膜的反应

尽管系膜区IgA沉积是IgA肾病的标志，但并不是所有IgA沉积均与肾小球肾炎的进展有关。系膜区IgA的沉积是一种可逆的过程[11]。即IgA在系膜区的积累是由于其沉积速率超过了清除速率。体外研究结果表明，系膜细胞IgA受体与大分子IgA(pIgA1)的结合可以引起系膜细胞向促炎症反应和促纤维化表型转变。与肾活检标本中观察到的对IgA反应性系膜细胞增殖和系膜基质增多相一致[12]。共沉积的IgG也可激活系膜细胞，对促进系膜细胞的炎症有协同作用。虽然补体级联反应并不在IgA肾病的进展中起重要作用，但局部的补体激活可影响肾小球损伤的程度。

2.4 免疫调节异常

抗原的来源：食物抗原，包括卵蛋白、酪蛋白、谷胶蛋白、牛血清白蛋白等。已证实当短期内限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分病人血清大分子的免疫复合物(IgA-containing immune complex,IgA-IC)水平下降到正常水平，血尿、蛋白尿也减轻，而再给予牛奶食入，约10%～15%病人血清IgA-IC水平又升高；细菌及病毒，如肺炎球菌、大肠杆菌、腺病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒等。在中国，乙肝病毒性肝炎相当多见，在国人IgA肾病病人血清HBsAg阳性率较高。

IgA肾病患者产生的pIgA是由多克隆活性B细胞生成，而B细胞分泌IgA则受到了T细胞的调控，T细胞免疫调节功能的紊乱能使失控的B细胞产生过量的IgA。研究发现，IgA肾病患者血清中特异性辅助T细胞减少而抑制性T细胞增加，因此，IgA的产生可能还与Th1、Th2失衡有关。另一方面，Toll样受体 (toll-like receptor,TLR)和天然免疫系统在IgA肾病发病中的作用需进一步研究。

2.5 炎性细胞和细胞因子

IgA肾病的一个重要组织病理学特征是炎性细胞如多形核白细胞和巨噬细胞在间质和肾小球区的浸润[13]。而巨噬细胞是细胞新月体的重要成分，同时巨噬细胞又分泌TNF-α、IL-6等细胞因子，可刺激肾小球系膜细胞的增值，促进中性粒细胞及巨噬细胞粘附和成纤维细胞分泌而导致肾纤维化。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)能趋化循环中的单核细胞进入内膜下，并活化成巨噬细胞。该细胞因子又以自分泌或旁分泌的方式作用于肾小球固有细胞，使系膜增殖和合成过量的细胞外基质，也是引起肾小球损伤的机制之一。中性粒细胞可释放蛋白酶和氧自由基损伤肾小球组织甚至造成肾小球硬化[14]。巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一个很强的致炎细胞因子，也是形成炎症和免疫反应的重要成分。IgA肾病病人尿中MIF的含量明显高于正常对照组[15]。虽然目前还不能明确这些现象的原因，但现有的资料表明，尿中MIF的增加是IgA肾病病人具有进行性肾损害的证据。

2.6 IgAFc受体

目前已经明确的与IgA肾病发病有关的IgA 的受体有五种：(1)FcαR1(CD89)，疾病状态下，IgA1可能与可溶性CD89形成复合物沉积在肾小球系膜区，引发系膜细胞炎症反应[16]；(2)无唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)，ASGP-R是体内清除IgA的一条重要途径[17]，这一途径影响着IgA的沉积量；(3)多聚免疫球蛋白受体(pIgR)，分布在多种分泌性上皮细胞基底面和侧面，与pIgA或IgM分子上的J链结合，介导其跨上皮细胞转运和分泌。而沉积在IgA肾病基底膜上的pIgA可促进MIF和TNF-α的合成，这两者在IgA肾病的发病机制中起着重要作用；(4)Fcα /μR主要表达在巨噬细胞和肝上皮细胞表面，是一个钙依赖性糖蛋白受体，可以通过内呑作用发挥清除多种致病微生物和致病性糖蛋白的作用。另外，在人类的系膜细胞发现了其转录物，并且受体受到炎症因子如IL-1的刺激后显著上调，提示该类受体在炎症反应中具有调节作用；(5)转铁蛋白受体 (transferrin receptor,TfR /CD71)，成熟的TfR是一种跨膜糖蛋白，可选择性地结合IgA1，是表达于B淋巴细胞系的IgA受体。IgA肾病患者的肾脏系膜细胞可以过度表达TfR，TfR可以选择性介导IgA1复合物在肾脏的沉积。既往研究发现,IgA肾病患者系膜细胞(MC)上CD89表达明显增高。但近来Monterio RC等[18]运用RT-PCR技术,在肾小球系膜细胞上没有检测到FcαR1 (CD89)、ASGPR、p IgR的存在,提示IgA在系膜区的沉积可能通过其他机制或受体而实现的。由于目前尚无Fcα /μR的特异性单抗,因此不能验证系膜细胞表面是否表达Fcα /μR分子,也不能了解单抗阻断前后的生物学效应的变化,因而Fcα /μR在IgA肾病肾小球损伤机制中所起的作用仍需进一步证实。近期,Moura等[19]研究发现TfR与单体IgA1结合能力大于pIgA1,与沉积在肾小球系膜区IgA1为pIgA1的观点相驳,并且TfR广泛表达于分裂增殖细胞中,而其他细胞并不能与IgA特异结合。何种因素使系膜细胞上的TfR可与IgA1 特异结合,目前仍不清楚。

3 展 望

IgA肾病是一个多种因素起作用的疾病,有学者认为该病主要与免疫、骨髓、血液和肾脏四个系统有关。有研究表明[20]，IgA1和IgA1免疫复合物异常的糖基化对IgA1/CD71相互关系值得进一步研究，CD71的表达可作为IgA 肾病的诊断标志,而系膜IgA1/CD71的相互关系将为IgA肾病的病理形成和治疗的研究开拓一条新的途径。目前该病的治疗主要以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素AT1受体阻断剂(ARB)、激素和免疫抑制剂以及中医药治疗为主。由于IgA 肾病是中国的多发病,进入ESRD以后,对国家和家庭造成严重的负担。所以从细胞因子、白细胞分化抗原等各方面进行研究,不失为一条新的研究途径,从而为该病的治疗提供新的治疗方法。

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