针刺联合小剂量托特罗定治疗帕金森病合并膀胱过度活动症

冯为菊 陈义良 张小莉

扬州大学医学院附属仪征市人民医院 1)神经内科 2)针灸科 仪征 211400

帕金森病是老年期常见的神经退行性疾病,累及黑质、纹状体部位的多巴胺能神经系统,临床医生更多关注患者的核心运动症状,常常忽略非运动症状(NMS),然而很多患者却认为NMS对其生活影响更为明显,NMS症状通常不为多巴胺制剂改善。Chaudhuri等[1]研究发现PD患者夜尿增多66.7%,尿急61%,严重影响病人生活质量,PD合膀胱过度活动症(OAB)的传统抗胆碱药物托特罗定治疗不良反应多,病人依从性差。我科和针灸科联合采取针刺联合小剂量托特罗定2005-01～2010-12对30例帕金森病合并膀胱过度活动症治疗并观察临床疗效,总结如下。

1 对象和方法

1.1 入选标准 (1)所有患者符合原发性帕金森病的诊断标准[2];(2)年龄＜80岁;(3)Hoehn-Yah r分级1～3级;(4)符合继发性OAB的诊断标准(有如下一项或者复合形式出现均可)[3]:(1)尿液:24 h排尿＞8次;夜尿＞2次;每次尿量＜200 m L,有尿不尽感。(2)尿意:急迫排尿感。(3)急迫性尿失禁:急迫排尿在未到厕所前发生尿失禁;症状持续＞6月以上。并签署书面知情同意书。

1.2 排除标准 (1)继发性帕金森综合征及帕金森叠加综合征;(2)伴有其他中枢系统神经疾病和脊髓病;(3)膀胱出口梗阻、明显的压力性尿失禁及泌尿系感染者;(4)有严重心肺疾病、严重肝肾功能异常及内分泌、造血系统疾病;(5)抗胆碱药物禁忌和过敏者;(6)不能配合者。

1.3 分组和治疗方法 符合入选的60例患者均为2005-01～2010-12我院神经内科住院和门诊定期随访的患者,进行随机对照研究。其中治疗组30例,男19例,女11例,年龄(65.60±3.79)岁,病程(5.40±1.75)a,H oehn-Yahr分级(2.18±0.26)级,UPDRSⅢ评分34.88±8.49;对照组30例,男17例,女13例,年龄(61.93±3.67)岁,病程(6.40±2.15)年,Hoehn-Yah r分级(2.04±0.30)级,UPDRSⅢ评分34.13±9.87。2组性别、病程、Hoehn-Yahr分级经过统计学处理,2组具有可比性(P＞0.05)。2组美多巴基础治疗量和频次不变,治疗组剂量(432±139)mg/d,对照组剂量(435±154)mg/d,2组剂量经t检验,P＞0.05,具有可比性,2组治疗期间停用抗胆碱药物安坦等。治疗组取穴:百会、印堂、四神聪,四神聪针尖朝百会,四穴对刺,得气后,百会印堂接G-6805电针仪,频率为120次/min,刺激强度以病人耐受为度,每次留针1 h,1次/d每周6次,周日休息,治疗组托特罗定1 mg,2次/d,对照组托特罗定2 mg,2次/d。2组使用的托特罗定为南京美瑞制药有限公司生产,国药准字H 20000602,批号一致,连续性治疗6周。

1.4 观察项目 (1)主观症状(包括患者尿急、尿频、尿失禁症状的改善及起效时间。症状改善程度分3类,无收益、收益很少、收益很多。起效时间以天数记录)。(2)客观症状(24 h平均排尿次数及尿失禁次数,平均每次尿量)。(3)UPDRSⅢ评分。(4)药物不良反应:记录实验室检查、药物不良反应以及针刺的不适反应。由两位主管医师记录患者一般情况、病情变化及药物不良反应;患者填写治疗前后的排尿日记。

1.5 数据分析 采用SPSS 11.5统计软件进行分析处理,计数资料用χ2检验,计量资料使用t检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组和对照组治疗前后排尿变化的比较 见表1。

2.2 治疗组和对照组治疗前后的UPDRSⅢ评分比较 见表2。

表1 2组治疗前后排尿变化比较 (±s)

表1 2组治疗前后排尿变化比较 (±s)

注:与本组治疗前比较,﹡P＜0.01;与对照组治疗后比较,﹟P＜0.05

组别平均每次尿量(m L)24 h平均排尿次数24 h平均尿失禁次数治疗组(0周)124.5±31.5 13.5±2.8 0.65±1.56治疗组(6周)182.4±54.5﹡﹟8.9±2.1﹡﹟0.21±0.75﹡﹟对照组(0周)126.5±30.5 12.1±2.6 0.74±2.28对照组(6周)176.8±51.6﹡9.8±1.2﹡0.29±0.98﹡

表2 2组治疗前后的UPDRSⅢ评分比较 (¯±s)

表2 2组治疗前后的UPDRSⅢ评分比较 (¯±s)

与本组治疗前比较,*P＜0.05;与对照组治疗后比较,﹟P＜0.05

组别治疗前治疗后治疗组34.88±8.49 29.98±8.26﹡﹟对照组34.13±9.87 33.58±8.59

2.3 患者主观评价 治疗6周后,治疗组19例(66.33%)受益很多,8例(26.67%)受益很少,3例(10%)无受益,对照组15例(50%)受益很多,11例(36.7%)受益很少,4例(13.33%)无受益。治疗组50%的患者平均起效时间为6.2 d,对照组50%的患者平均起效时间为6 d,2组主观受益人数和起效天数比较,统计学无明显差异(P＞0.05)。

2.4 药物不良反应 治疗组与对照组不良反应分别为8.5%,41.2%。其中主要表现为口干、眼干及视物模糊,其次部分老年患者还有反应能力、智能及活动能力下降,对照组发生1例尿潴留,2组比较有显著差别,对照组有1例出现轻度ALT和AST增高,6周治疗结束后1周自行恢复正常。

3 讨论

帕金森病是以运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势平衡障碍为主的运动障碍疾病,但是近年来越来越多的学者在临床工作中发现,PD患者同时还受着许多非运动症状(NMS)的困扰,严重影响患者的生活质量,在悉尼一项长达15～18年的随访显示对多巴类药物治疗无效的NMS是导致患者致残的主要原因[4],其中泌尿系统症状较常见,尿路刺激症状(尿频、尿急及尿失禁)在PD患者中发生率为57%～83%[5],尿流动力学检查发现与逼尿肌高反应有关。PD的NMS详细的发病机制尚不清楚,多认为与非多巴胺能神经元变性缺失有关,Braak等[6]根据Lew y小体在脑内分布和神经元变性和缺失范围将PD分为6期,其中2期出现背缝神经核、脚桥核、蓝斑等脑干下部神经核团病理改变,临床上出现睡眠障碍和自主神经功能障碍;但是上述分期方法并不能解释所有的NMS,也有学者提出NMS的出现与基底节苍白球丘脑下核纤维病变有关[7]。帕金森病病因可能与自由基、氧化应激反应增强等因素有关,当自由基在机体过度堆积后,就会引起脂质过氧化等一些列损害反应,导致氧化应激的发生,损伤多巴能神经;同时邓豪余[9]观察PD患者脑基底节前部和皮质局部血流灌注异常,两侧基底节的血流灌注不对称;早在90年代持尾聪一郎[10]认为帕金森病病程中伴有大脑血供减少,提出帕金森病血流减少只是一个现象,它反映了在帕金森脑内多巴胺减少的同时,病变也累及丘脑下部,并引起植物神经功能障碍,其基础是脑内的递质系统的不平衡。

膀胱过度活动症(OAB)表现为尿急症状,常伴有尿频和夜尿,可伴或不伴有急迫性尿失禁,尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动,也可表现为其他形式的尿道—膀胱功能功能障碍。OAB致病机制为中枢神经系统、外周神经等不同水平及膀胱平滑肌本身的抑制失控和异常兴奋,PD合并OAB考虑与基底节、脑干以及脑叶功能受损有关,尿流动力学检查发现与逼尿肌高反应有关。申景涛等[8]研究18F-FDG脑显像中与储尿刺激相关的脑功能核团分析,中枢神经系统在膀胱控制排尿和储尿中起着重要作用,在功能上分为脊髓、脑桥和脑桥以上部分。研究证实脑桥是协调储尿和排尿的中枢,而脑桥以上部分是始动中枢,经脑功能显像的与排尿调控密切相关的的高级中枢核团有前额叶皮质、下丘脑及扣带回;在控制排尿欲时有复杂的皮质和皮质下结构网络参与调控。PD合并OAB是由于中枢系统的损伤使脊髓排尿中枢脱离大脑皮质中枢抑制,使支配尿道的外括约肌收缩的阴部神经失去大脑皮质支配。百会,四神聪位于颅内旁中央小叶高级排尿中枢的头皮反应区,针刺百会、四神聪提高了大脑皮质中枢(旁中央小叶)对排尿的调节作用,经下行纤维至脊髓低级中枢,抑制骶髓的副交感中枢,并兴奋骶髓前角的运动神经元和腰髓的交感中枢,使逼尿肌松弛,尿道括约肌收缩。

针刺治疗PD目前研究认为有效,杨丹红等[11]研究发现针刺可能通过提高患者血中GSH-PX活性和降低氧化脂质的含量,从而提高机体的抗氧化能力,达到积极防治PD的目的,亦有学者报道中药针刺合用能提高层核内CAT的活性,延缓PD过程,增效减毒,改善PD患者的生活质量。姜雪梅等[12]研究发现头电针可以减少PD患者纹状体区的多巴胺转运体(DAT)的丢失,改善纹状体区的DAT的活性,DAT位于从黑质投射到纹状体的多巴能神经末梢,在特发性PD中多巴胺细胞丧失伴随着纹状体区的DAT显著丢失,DAT变化是反应多巴胺系统功能的重要指标。黄泳等[13]通过SPECT技术发现配合头针治疗PD后病重侧额叶、枕叶、基底节区和小脑的rCBF有了明显的提高。针灸对脑部血管的扩张可能通过多种途径,但是针灸对神经递质的即时调整作用,促进了丘脑下部的植物神经中枢的递质平衡,可能是其作用途径之一;此外,血管扩张本身,对帕金森病的黑质纹状体系统神经元的病变恢复可能也有一定的帮助。

酒石酸托特罗定是一种抗胆碱受体拮抗剂,逼尿肌中含多种M受体亚型,主要为M 3和M 2受体,在活体膀胱中M 3起主要作用,乙酰胆碱通过M 3受体直接收缩膀胱,M 2受体通过抑制乙酰环化酶,进而抑制β受体,调节的松弛作用而达到间接收缩逼尿肌的作用,托特罗定为竞争性M受体阻滞剂,竞争性抑制乙酰胆碱与之结合,从而降低逼尿肌收缩力,抑制逼尿肌无抑制性收缩,使OAB所致症状得以缓解,根据文献回顾研究表明治疗OAB的的疗效达60%～75%,但是不良反应为口干、便秘、视物模糊等而且对神经科老年PD患者的智能存在一定影响,影响其活动能力,病人的耐受性和依从性较差,一定程度上限制了临床的使用,有利于PD合并OAB患者采取针刺联合小剂量托特罗治疗,减少不良反应,提高依从性,延缓帕金森病程。

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